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Süddeutsche Tage der Kinder- und Jugendmedizin München

04.05. - 06.05.2012, München

Molekulare Charakterisierung von Hochrisiko ALL und Identifikation neuer Therapiestrategien in einem präklinischen ALL-Xenograftmodell

Meeting Abstract

  • L.H. Meyer - Universität Ulm, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ulm, Germany
  • S.M. Eckhoff - Universität Ulm, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ulm, Germany
  • N. Hasan - Universität Ulm, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ulm, Germany
  • M. Queudeville - Universität Ulm, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ulm, Germany
  • K.M. Debatin - Universität Ulm, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ulm, Germany

Süddeutsche Tage der Kinder- und Jugendmedizin. 61. Jahrestagung der Süddeutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin und der Süddeutschen Gesellschaft für Kinderchirurgie und dem Berufsverband für Kinder- und Jugendärzte – Landesverband Bayern. München, 04.-06.05.2012. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2012. Doc12sgkjFV6

DOI: 10.3205/12sgkj06, URN: urn:nbn:de:0183-12sgkj065

Published: April 11, 2012

© 2012 Meyer et al.
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Etwa 80% aller Patienten mit ALL können geheilt werden, jedoch erleidet etwa jeder fünfte ein Rezidiv der Erkrankung. Dies ist, insbesondere bei frühem Auftreten, mit einer schlechteren Prognose verbunden. Die Behandlung pädiatrischer ALL Patienten erfolgt adaptiert an das individuelle Risiko, ein Rezidiv zu erleiden. Ein Problem hierbei ist, daß die Mehrzahl der Rezidiv-Patienten mit den aktuellen Stratifizierungsstrategien einschließlich der Bestimmung minimaler Resterkrankung initial den niedrigen Risikogruppen zugeordnet werden, also mit den verwendeten Stratifizierungsmarkern nicht erkannt werden können. Dies macht die Wichtigkeit deutlich, neue Prognosemarker zu finden, die idealerweise die Biologie der Leukämie widerspiegeln und auf neue therapeutische Zielstrukturen hinweisen.

Wir haben ein Xenotransplantationsmodell für pädiatrische ALL etabliert und eine Serie von 50 diagnostischen B Vorläuferzell- ALL Patientenproben auf immundefiziente NOD/SCID Mäuse transplantiert. Hierbei konnten wir ein charakteristisches Anwachsverhalten der ALL Proben identifizieren, das deutlich mit Patientenüberleben verbunden ist: eine kurze Zeit von der Transplantation bis zum Auftreten Leukämie-induzierter Morbidität im Mausmodell (time to leukemia short, TTLshort) ist eng mit dem Auftreten eines frühen Rezidives beim Patienten verbunden, während eine lange Zeit bis zur Leukämiemanifestation im Empfängertier (time to leukemia long, TTLlong) mit einer guten Prognose des Patienten assoziiert ist. Der aggressive Phänotyp des schnellen Anwachsens im Mausmodell (TTLshort) ist außerdem ein starker, unabhängiger prognostischer Faktor für Rezidivfreies Überleben der Patienten.

Mittels Genexpressionsanalysen konnten wir eine Assoziation dieses aggressiven Anwachs-Phänotyps mit dem zentralen‚ Mammalian target of rapamycin' (mTOR) Proliferationssignalweg identifizieren und funktionell eine Hyperaktivierung dieses Signalweges in den TTLshort Hochrisikoleukämien nachweisen. Insbesondere konnten wir aber auch in vivo eine starke Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors Rapamycin bei diesen Hochrisiko Leukämien feststellen.

Im NOD/SCID/huALL Modell konnten wir somit einen prognostisch relevanten Phänotyp identifizieren, molekular aufklären und funktionell einem hyperaktivierten mTOR Signalweg zuordnen. Im präklinischen ALL-Modell konnte der mTOR Sigalweg erfolgreich in vivo inhibiert werden und stellt somit ein neues Therapieziel für die Behandlung von Patienten mit Hochrisiko- ALL dar.