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Aufgrund umfangreicher präklinischer Untersuchungsergebnisse ist davon auszugehen, dass die wachstumshemmende Wirkung der Triazolantimykotika auf Candida spp. am besten mit einem fungistatischen Wirkungstyp beschrieben werden kann. In diesem Zusammenhang sollte ein AUC/MHK-Quotient von ≥25–50 angestrebt werden. Hingegen ist von einem fungiziden Wirkungstyp bei Aspergillus spp. auszugehen, wobei für den freien ungebunden Wirkstoffanteil ein AUC/MHK-Quotient ≥ 2–11 erreicht werden sollte bzw. die erreichten c(min)-Werte den MHK-Wert um den Faktor 2 überschreiten sollten.

Erste klinische Studienergebnisse zur PK/PD der Triazole bei Patienten mit ösophagaler Candidiasis bzw. invasiver Asergillose konnten die präklinischen Studienergebnisse im Wesentlichen bestätigen.

Die Auswertung weitergehender klinischer Studien, die sich mit einem möglichen Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln der Triazolantimykotika (z.B. cmin-Werte [Talspiegel] beim Voriconazol) und der Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs bei manifesten Mykosen beschäftigten, haben mittlerweile zur Veröffentlichung von Zielkorridoren geführt, die im Falle eines Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) angestrebt werden sollten.

Die umfangreichsten Diskussionen zur Durchführung eines Triazol-TDM wurden zweifelsohne zum Einsatz von Voriconazol geführt, da es im Gegensatz zu Posaconazol in seinen neuen Formulierungen und Isavuconazol mit den höchsten intra- und interindividuellen Schwankungen der Talspiegel verbunden ist. Während sich Einflussfaktoren wie die Komedikation von potenten Cyp3A-Induktoren/Inhibitoren und absorptionsbeeinträchtigenden Faktoren (z.B. Mucositis) eingrenzen lassen, ist der zugrundeliegende Cyp2C19-Genotyp des Patienten oft nicht bekannt, jedoch klinisch von Bedeutung. In diesem Zusammenhang führt vor allem der Cyp 2C19 *17/*17 Genotyp vergleichsweise häufig zu Talspiegeln < 0,5–1 µg/ml.

Während beim Posaconazol vor allem in Verbindung mit der handelsüblichen Suspension immer wieder relativ großen Schwankungen der Plasmaspiegel beobachtet wurden, sind die weiterentwickelten galenischen Formulierungen, die Noxafil-Tablette (HMET-Technologie) und das Infusionskonzentrat, relativ sicher mit Wirkstoffkonzentrationen zwischen 0,5–3,5 µg/ml verbunden, so dass sich die Frage nach einem Routine-TDM weitgehend erübrigt.

Auch beim Isavuconazol ist nach bisherigem Kenntnisstand von einer deutlich geringeren Variabilität der Plasmaspiegel im Vergleich zum Voriconazol auszugehen. Allerdings war das Breitspektrumantimykotikum in einer direkten Vergleichsstudie dem Voriconazol i.v./p.o.(ohne TDM) in der Behandlung der invasiven Aspergillose nicht überlegen.

Zusammenfassend besteht ein Zusammenhang zwischen präklinischen PK/PD-Modellen, die mit den Triazolantimykotika durchgeführt wurden, und bisherigen klinischen Erfahrungen bei manifesten Systemmykosen. Ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) stellt v.a. dann einen Mehrwert in der Therapie dar, wenn von relativ ausgeprägten intra- und interindividuellen Schwankungen der Plasmaspiegel des Triazols auszugehen ist. Sie sind beim Voriconazol, einem potenten Cyp3A, 2C9 und 2C19-Inhibitor, auch für die teilweise sehr variablen Wechselwirkungen mit z.B. Tacrolimus verantwortlich, so dass die Angabe, 1/3 der üblichen Dosierung zu verwenden, nur als ungefährer Anhaltspunkt gesehen werden darf.

Tabelle 1 [Tab. 1]

Anmerkungen: Angaben zum Posaconazol beziehen sich vor allem auf den Einsatz der handelsüblichen Suspension. Allerdings ist der angegebene Wert zur Prophylaxe sehr umstritten, da er als mathematischer Durchschnittswert aus einer sehr begrenzten Patientenzahl ermittelt wurde. Beim Voriconazol sollte bei schweren Systemmykosen ein Talspiegel von 2 µg/ml angestrebt werden.