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Neues in der Antimykotika-Pipeline
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Stefan Schwartz
- Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland
| Published: | April 20, 2016 |
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Neuere Studien zur Kombinationstherapie, zum Einsatz höherer Dosen sowie zum kürzlich eingeführten Isavuconazol zeigen in Bezug auf das Therapieansprechen bei invasiven Mykosen keine weiteren Verbesserungen [1], [2], [3], [4]. Insgesamt ist daher die Entwicklung neuer Substanzen wünschenswert.
ASP2397 ist eine neuartige, aus Acremonium sp. isolierte Substanz mit in vitro Wirksamkeit bei Azol-resistenten Aspergillus spezies. ASP2397 wurde im Mausmodell in Dosierungen von 1 - 16mg/kg nach intratrachealer Applikation von A. fumigatus getestet. Dabei zeigte sich eine Korrelation zwischen Tagesdosis und Keimlast (CFU/g) im Lungengewebe [5]. T-2307, ein neuartiges Arylamid, zeigt in vitro eine gute Aktivität bei klinischen Candidaisolaten, auch bei nachgewiesener Azol- oder Echinocandinresistenz. Im Mausmodell zeigt es Wirksamkeit bei Infektionen mit Candida, Cryptococcus und Aspergillus spezies [6], [7]. SCY-078, ein Derivat von Enfumafungin, ist ein für eine orale Therapie geeigneter Glucansyntheseinhibitor der gute in vitro Wirksamkeit gegenüber Candida und Aspergillus spezies zeigt. Im Mausmodell konnten 2,7 - 16,9-fach höhere Alveolarfilmspiegel im Vergleich zu Plasmaspiegeln nachgewiesen werden [8]. Eine Phase II Studie mit SCY-078 bei invasiver Candidiasis ist aktiv (NCT02244606). Biafungin (=CD101), ein neues Echinocandin mit langer Halbwertzeit, zeigt im Tiermodell bei invasiver Candidiasis und Aspergillose eine Konzentrations-abhängige Wirksamkeit [9] und wird derzeit in Phase I Studien untersucht (NCT02551549). F901318 ist ein neuartiger Pyrimidinsyntheseinhibitor und ist wirksam in Tiermodellen zur invasiven Aspergillose. In einer Phase I Studie zeigte sich nach 4-stündiger Einzeldosisinfusion ein rascher Abfall der Plasmaspiegel, ein hohes Verteilungsvolumen und eine Urinrecovery von nur 0,2%, ohne daß Nebenwirkungen beobachtet wurden [10]. Ein innovativer Ansatz ist die Synthese von Antimykotika-Konjugaten mit chemotaktischen Peptiden, die eine Bindung zwischen Pilzzellen und neutrophilen Granulozyten vermitteln. Entsprechende Konjugate mit Caspofungin und Amphotericin B zeigen in vitro nicht nur eine deutlich beschleunigte Migration neutrophiler Granulozyten, sondern auch eine deutlich Verbesserung der fungiziden Wirkung [11].
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