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Der Glukokortikoid Rezeptor spielt eine wichtige Rolle in der Resistenz von Prostatakrebszellen gegenüber ADT
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M. Puhr
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
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J. Höfer
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
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A. Eigentler
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
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C. Ploner
- Medizinische Universität Innsbruck, Plastische und Rekonstruktionschirurgie, Innsbruck, Österreich
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G. Schäfer
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
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F. Handle
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
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J. Kroon
- Leiden University Medical Center, Department of Urology, Leiden, Niederlande
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I. Heidegger
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
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I. Eder
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
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Z. Culig
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
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G. van der Pluijm
- Leiden University Medical Center, Department of Urology, Leiden, Niederlande
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H. Klocker
- Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Urologie, Innsbruck, Österreich
| Published: | April 3, 2017 |
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Fragestellung: Ein schwerwiegendes Problem in der Therapie fortgeschrittener Prostatakarzinome (PCa) ist das Auftreten von Resistenzen gegen Abirateron und Enzalutamid. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind nicht genau geklärt. In einigen Patienten bzw. Zellmodellen konnten Veränderungen in der Expression des Androgenrezeptors (AR) mit dem Auftreten solcher Resistenzen in Verbindung gebracht werden. Desweiteren wurde ein Zusammenhang zwischen der Expression des Glukokortikoidrezeptors (GR) und Enzalutamidresistenz berichtet. Da Glukokortikoide häufig in der Therapie des PCa verwendet werden ist es unerlässlich, die Rolle des GR im PCa genau aufzuklären.
Methodik: Gewebeproben von benigner Prostata, Primärtumor und Metastasen von 168 Patienten wurden mittels Immunhistochemie untersucht. GR Inhibition wurde in vitro mittels RNA Interferenz und dem Inhibitor Mifepriston erzielt. Proliferation, Viabilität und Koloniebildung wurden mit funktionellen Assays untersucht. Abirateron- und Enzalutamidresistente Zellmodelle wurden durch Langzeitbehandlung generiert.
Ergebnis: Die GR Expression ist gegenüber gutartigem Gewebe im Primärtumor erniedrigt, steigt jedoch in Metastasen signifikant an. Kaplan-Meier Analysen ergaben ein verkürztes progressionsfreies Überleben bei Patienten mit hoher GR Expression. In vitro Untersuchungen zeigten in 5 von 7 Enzalutamid- oder Abirateronresistenten Zellmodellen einen starken Anstieg der GR Expression. Die Ausschaltung oder Inhibition des GR führte in allen untersuchten Zelllinien zu einer Senkung von Proliferation und Koloniebildung sowie zu erhöhter Apoptose. Die Kombination mit Abirateron konnte diesen Effekt in manchen Modellen verstärken. Desweiteren wurde nach GR Inhibition eine gleichzeitige Verminderung des AR Proteins und Hemmung des AR Signalweges beobachtet.
Schlussfolgerung: Der Anstieg der GR Expression könnte einen generellen Mechanismus der Antiandrogenresistenz darstellen. Da Glukokortikoide als Liganden dieses Signalweges den GR stimulieren, sollte deren adjuvanter Einsatz in der Therapie des PCa sorgfältig abgewogen werden. Die therapeutische Inhibierung des GR Signalweges hingegen könnte ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung des PCa sein. Es muss jedoch bedacht werden, dass der GR ubiquitär exprimiert wird. Folgestudien sollten daher den GR Signalwege im PCa im Detail aufklären, um Moleküle zu identifizieren welche bei ähnlichen Effekten nebenwirkungsärmer inhibiert werden können.
