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43. Gemeinsame Tagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie und der Bayerischen Urologenvereinigung

18.05. - 20.5.2017, Wien, Österreich

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Präklinische Studie über die Wirksamkeit von PARP DNA-Reparatur Inhibitoren bei Prostatakrebs

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  • G.E. Feiersinger - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Innsbruck, Österreich
  • K. Trattnig - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Innsbruck, Österreich
  • P. Leitner - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Innsbruck, Österreich
  • F. Guggenberger - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Innsbruck, Österreich
  • A. Oberhuber - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Innsbruck, Österreich
  • S. Peer - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Innsbruck, Österreich
  • M. Hermann - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Innsbruck, Österreich
  • I. Skvortsova - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Strahlentherapie-Radioonkologie, Innsbruck, Österreich
  • J. Bouchal - Palacky Universität Olomouc, Institute of Molecular and Translational Medicine, Molekulares Pathologielabor, Olomouc, Tschechische Republik
  • Z. Culig - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Innsbruck, Österreich
  • F.R. Santer - Medizinische Universität Innsbruck, Univ.-Klinik für Urologie, Experimentelle Urologie, Innsbruck, Österreich

Österreichische Gesellschaft für Urologie und Andrologie. Bayerische Urologenvereinigung. 43. Gemeinsame Tagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie und der Bayerischen Urologenvereinigung. Wien, 18.-20.05.2017. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2017. Doc17oegu003

doi: 10.3205/17oegu003, urn:nbn:de:0183-17oegu0031

Published: April 3, 2017

© 2017 Feiersinger et al.
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Fragestellung: Mit Olaparib (Lynparza™) wurde erstmals ein Medikament in der Klasse der PARP DNA-Reparatur Inhibitoren (PARPi) bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zugelassen. Da es beim Prostatakrebs (PK) ebenfalls starke molekulare Rationale gibt, wie zum Beispiel das häufige Auftreten von pathogenen BRCA2 Mutationen und des TMPRSS2-ERG Fusionsproteins, lässt über eine Wirksamkeit von PARPi auch in dieser Krebsart spekulieren. In dieser präklinischen Studie haben wir uns daher zum Ziel gesetzt die Wirksamkeit von PARPi auf verschiedene PK-Zelllinien zu überprüfen. Aufgrund eines geringen Toxizitätsprofils kommen PARPi auch in verschiedenen Therapieschema in Frage : als Kombinationstherapie mit der Androgenentzugs- (ADT), als Maintenance- oder als Einzel-Therapie. Die Ergebnisse sollen eine Empfehlung für das Design von klinischen Studien mit PARPi darstellen.

Methodik: Drei verschiedene PARPi (Rucaparib, Veliparib, und Olaparib, 0-20 µM) wurden auf ihre Wirksamkeit auf P(K)-Zelllinien (n=9) mittels Zytotoxizitäts- und Apoptoseassays getestet. Die Behandlungs- und Progressionsstadien [naiv, ADT, kastrations-resistent (CRPC)] des PKs wurden in der Zellkultur mit den LNCaP, DuCaP und VCaP Zelllinen mittels Entfernung von Androgenen aus dem Medium bis zur Resistenzentwicklung nachgeahmt. Die Bestimmung der Wirksamkeit von PARPi in diesen Zelllinien und Stadien erfolgte mittels PSA Konzentrationsbestimmungen, Immunoblots, Proliferationsassays, Immunofluoreszenz-Mikroskopie, klonogenischen Assays, sowie unter 3D Bedingungen in Rollerkulturen.

Ergebnisse: Insgesamt zeigte sich, dass die die Mutation von BRCA2, wie bei LNCaP, ein wichtiger Indikator für PARPi Sensitivität darstellt, sowohl im naiven Stadium als auch bei CRPC. TMPRSS2-ERG (DuCaP, VCaP) hingegen ist nur bedingt ein Sensitivitätsregulator. Unsere Daten zeigen, dass eine Kombinationstherapie ADT + PARPi keine additiven Effekte in sensitiven Zellen hat. Signifikante Effekte zeigte auch die Gabe von PARPi um die erneute Tumorinitiation nach ADT zu verhindern.

Schlussfolgerung: Wie beim Ovarialkarzinom sollten PK-Patienten auf pathogene Mutationen von BRCA1/2 gescreent werden, welche eine hohe Sensitivität für PARPi bewirken. Ob TMPRSS2-ERG als Sensitivitäts-Biomarker für PARPi dienen kann, ist fraglich. Eine interessante klinische Frage wäre die Option, PARPi als Maintenance-Therapie nach einer ursprünglichen AR-Inaktivierungstherapie (nach ADT oder nach Abiraterone/Enzalutamide im CRPC) zu erörtern.