Article
miR-143 reguliert die Expression von uPAR und unterdrückt das Wachstum von Prostatakarzinom Xenograft-Tumoren in athymischen Nacktmäusen
Search Medline for
Authors
Published: | April 3, 2017 |
---|
Outline
Text
Die mikroRNA miR-143 ist eine vielfach beschriebene tumor-suppressive miRNA und ihre Expression ist in vielen Tumorentitäten, wie auch dem Prostatakarzinom, stark reduziert. Kürzlich beschrieben wir den Urokinase Plasminogen Aktivator Rezeptor (uPAR) als überexprimiert im Serum von PCa Patienten und konnten zeigen, dass diese Überexpression einen negativen prognostischen Faktor darstellt.
In dieser Arbeit identifizierten wir uPAR als ein direktes Zielgen der miR-143. Mittels eines Reportergen-Vektors, der die 3'UTR des uPAR Gens enthielt, konnten wir zeigen, dass nur eine der beiden in silico identifizierten, putativen Bindestellen für miR-143 funktionell aktiv ist. Eine Transfektion mit miR-143 reduziert in PCa Zelllinien in vitro das uPAR Protein und inhibiert die Zellproliferation. Der gleiche Effekt konnte bei einem direkten, siRNA-vermittelten, knock-down des uPAR Gens beobachtet werden.
Wir benutzten ein gut etabliertes präklinisches Therapiemodell, um die therapeutischen Möglichkeiten einer miR-143 Ersatztherapie zu analysieren. Athymische Nacktmäuse mit voll etablierten subkutanen PC-3 Xenograft-Tumoren wurden systemisch mit einer synthetischen miR-143 behandelt, welche mit polymeren Nanopartikeln komplexiert war. Die systemisch applizierten Nanopartikel vermittelten eine effiziente Zufuhr von voll intakten miRNAs in das Tumorgewebe. Die systemische Behandlung mit miR-143 führte zu einem signifikant reduzierten Tumorwachstum im Vergleich zu Kontrolltieren, die off-target siRNA Komplexe erhielten. Die nach Beendigung der Versuche entnommenen Xenograft-Tumore zeigten eine signifikante Reduktion von uPAR Protein, aber nicht uPAR RNA.
Wir konnten zeigen, dass uPAR ein direktes Zielgen der miR-143 ist, eine systemische miR-143 Ersatztherapie mittels Nanopartikeln möglich ist und die miR-143 Ersatztherapie das Wachstum von Xenograft-Tumoren signifikant inhibiert.