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Fragestellung: Das Chromodomain-Helicase-DNA-bindende Protein 1 (CHD1) kommt in ca. 13–26% der PCa deletiert vor. Um die genaue Rolle der CHD1-Deletion bei der Progression des PCa zu klären, wurden sowohl das metastatische Potenzial der PCa-Zellen nach CHD1-KD als auch klinische Verläufe bei Patienten mit CHD1-Deletion nach radikaler Prostatektomie (RP) evaluiert.

Methoden: Zwei Zellinien (PC3 und ARCaP-M) wurden einerseits mit CHD1-shRNA, andererseits mit einem Kontrollvektor stabil transfiziert. In vivo wurden immundefizienten pfp^-/-/rag2^-/- Mäusen in der Folge die Zellen mit CHD1-KD oder Kontrollzellen subkutan injiziert. Sobald die Tumorgröße ca. 0,5 g erreicht hatte, wurden die Mäuse euthanasiert. DNA wurde aus Blut, den linken Lungen, Leber, Gehirn und Knochenmark isoliert, um DTC und CTC mittels Alu-PCR zu quantifizieren. Um die klinische Korrelation der CHD1-Deletion zu ermitteln, untersuchten wir den CHD1 Status in 6883 RP-Präparaten mittels FISH-Analyse. Sowohl die histopathologischen Charakteristika der Präparate als auch die postoperative Krankheitsprogression der CHD1-deletierten Patienten nach RP wurden ausgewertet und analysiert.

Ergebnisse: In vivo war die Wachstumsgeschwindigkeit der Primärtumoren beider Gruppen etwa gleich. Hinsichtlich der Entstehung von Fernmetastasen konnte in der CHD1-KD Gruppe eine signifikant erhöhte Anzahl der CTC im Blut sowie der DTC in der Lunge, der Leber und im Gehirn detektiert werden, während keine signifikante Änderung der DTC im Knochenmark nachgewiesen wurde. Die Microarray-Analyse identifizierte insgesamt 24 regulierte miRNA in der CHD1-KD Gruppe. Eine klinisch multivariate Analyse zeigte, dass die CHD1-Deletion signifikant mit einem früheren BCR (p=0,027), dem früheren Auftreten von Metastasen (p=0,001) sowie erhöhter karzinomspezifischer Mortalität (p=0,025) nach RP korreliert. Wir beobachteten außerdem gehäufte Metastasierung in der CHD1-deletierten Patientengruppe (8% vs. 3,3 %, p<0,001)

Fazit: In dieser translationalen Studie berichten wir von neuen Erkenntnissen über die bisher unbekannte Rolle des CHD1-Status in der Progression des PCa. In zwei Xenograftmodellen förderte der KD von CHD1 die Metastasierung des PCa, vor allem aber die Dissemination der Tumorzellen in die Weichteilorgane. Laut einer multivariaten klinischen Analyse ist die CHD1-Deletion signifikant mit einer ungünstigen Prognose nach RP korreliert und könnte somit ein potentieller prognostischer Marker für die Progression nach RP sein.