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Einleitung: Das Ras Onkogen spielt eine wichtige Rolle bei der Induktion des malignen Phänotyps. Ras aktiviert dabei eine Reihe von Signalkaskaden mit sehr ambivalenten biologischen Funktionen. Die Ras-MKK3-P38 Signalkaskade z.B. induziert Apoptose aber auch zelluläre Invasion und Migration. Die Aktivierung spezifischer bisher unbekannter „down-stream targets“ könnte hierfür verantwortlich sein. Die Identifizierung solcher „targets“ ist von grossem Interesse, da nur auf diese Weise ausreichend spezifische und nebenwirkungsfreie „targeted therapy“ Strategien entwickelt werden können. Wir haben im Rahmen der hier vorgestellten Studie ein solches „down-stream target“ identifiziert, das selektiv Ras abhängige Invasion steuert.

Methoden: Phänotyp- unterstützte Genom-weite Transkriptomanalyse, Proteininteraktionsneztwerkanalyse, Zellkulturassays, in-vitro Invasions- (Boydenkammern) und Migrationsassays, Western-Blotting, stabile Transfektionen, PCR

Ergebnisse: Zur Aufklärung des Mechanismus der Ras-MKK3-p38 abhängigen Invasion wurden stabile MKK3act exprimierende Fibroblastenklone etabliert, die in-vitro invasiv sind und gleichzeitig selektiv p38 aktivieren. Durch komparatives genetisches Expressions“profiling“ im Vergleich mit ras-transformierten Fibroblasten von invasiven versus nicht-invasiven Klonzellen aus Boydenkammerexperimenten gelang die Identifizierung des Schlüsselregulators FOXM1 der Ras-MKK3-p38 abhängigen Invasion. RNA-knock-down Experimente demonstrieren schliesslich, dass die Expression von FOXM1 Ras-abhängige Invasion steuert.

Schlussfolgerung: Unsere Daten demonstrieren erstmalig, dass Ras zelluläre Invasion durch Aktivierung des forkhead/winged-helix Transkriptionsfaktor FOXM1 steuert.

Unterstützt durch: Deutsche Krebshilfe, DFG