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MAINZ//2011: 56. GMDS-Jahrestagung und 6. DGEpi-Jahrestagung

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V.
Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie e. V.

26. - 29.09.2011 in Mainz

Methodische Fallen bei „Wirksamkeitsendpunkten“ jenseits des Gesamtüberlebens in klinischen Studien zur chronischen myeloischen Leukämie

Meeting Abstract

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  • Markus Pfirrmann - IBE - Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie, München
  • Michael Lauseker - IBE - Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie, München
  • Joerg Hasford - IBE - Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie, München

Mainz//2011. 56. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 6. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi). Mainz, 26.-29.09.2011. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2011. Doc11gmds052

DOI: 10.3205/11gmds052, URN: urn:nbn:de:0183-11gmds0522

Published: September 20, 2011

© 2011 Pfirrmann et al.
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Hintergrund: Der Beginn dieses Jahrtausends brachte mit der Einführung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) eine Revolution für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Verbunden mit ihrem immensen Therapieerfolg ist fürderhin eine Beobachtung statistisch signifikant unterschiedlicher Überlebenswahrscheinlichkeiten zwischen zwei TKI auf Jahre hinaus nicht möglich. Die Kliniker streben nach früherem Erkenntnisgewinn und verlegten sich fortan auf Therapieentscheidungen auf Basis von Surrogatendpunkten. Einige Publikationen in diesem Zusammenhang offenbarten methodische Probleme.

Material und Methoden: Als Biometriker, die in der CML mit vielen Klinikern eng zusammenarbeiten, haben wir uns mit verschiedenen Endpunkten und deren Eignung als Zielparameter einer randomisierten klinischen Studie beschäftigt.

Ergebnisse: Zielparameter der Form „Zeit bis zum Erreichen einer ersten Remission“ wurden in Veröffentlichungen wiederholt als aufsteigende Kaplan-Meier-Kurve präsentiert. Dabei wurde die Remission als Ereignis gewertet und das konkurrierende Ereignis „Tod“ zum Todeszeitpunkt zensiert. Die Anwendung der Kaplan-Meier-Methode bedingt jedoch das Vorliegen nicht-informativer Zensierungen, diese Voraussetzung ist mit dem Ereignis „Tod“ verletzt. Bei exakt bekanntem Remissionsdatum wäre die korrekte Analyse von Wahrscheinlichkeiten bis zum Erreichen einer ersten Remission die Berechnung von kumulativen Inzidenzkurven [1]. Tatsächlich ist das Remissionsdatum jedoch intervallzensiert. Die Entdeckung einer Remission ist stark von der Protokolltreue der verantwortlichen Untersucher abhängig. Rezidive werden nicht berücksichtigt. Eine Alternative ist die Verwendung eines Zielparameters „Remission zu einem bestimmten Zeitpunkt“ unter Berücksichtigung seiner Eignung als Surrogatendpunkt [2] für das Überleben. Gehäuft wird die Verwendung komplexer zusammengesetzter Endpunkte beobachtet. Dabei werden z. B. „Tod“, „Progression“, „Rezidiv“, „Toxizität“ und sogar „Therapieabsetzen“ als gleichberechtigte, in der primären Auswertung des Endpunktes nicht unterschiedene Ereignisse gewertet. Die Anfälligkeit für fehlende Werte, Messungenauigkeiten, nichtnachvollziehbare subjektive Entscheidungen, für Effektverzerrungen zwischen Therapiegruppen ist extrem hoch. Die Vielzahl und die Heterogenität in der Schwere der Ereignisse machen einen solchen Endpunkt nicht sinnvoll interpretierbar. Eine Vergleichbarkeit der Ereignisse ist nicht gegeben [3].

Schlussfolgerungen: Endpunkte wie „Zeit bis zum Erreichen einer ersten Remission“ sind als Hauptzielparameter zur Wirksamkeitsbeurteilung in randomisierten klinischen Studien nicht geeignet. Unter korrekter Berücksichtigung von konkurrierenden Ereignissen geben sie – trotz intervallzensierter und meist unvollständiger Daten – aber einen Eindruck der Remissionsgeschwindigkeit. Dies hilft einen Remissionszeitpunkt zu finden, zu dem der Therapieerfolg angemessen beurteilt werden kann. „Remissionserfolg zu einem bestimmten Zeitpunkt“ kann ein Surrogatendpunkt einer Studie sein, wenn ein enger Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben nachgewiesen ist. Eine Langzeitbeobachtung des Überlebens von Studienpatienten und das Berichten der Ergebnisse – einschließlich des tatsächlichen Zusammenhangs mit Surrogatendpunkten – ist in jedem Fall nahe zu legen. Auf zusammengesetzte Endpunkte, die sich aus Ereignissen sehr heterogener Schwere definieren, sollte verzichtet werden.


Literatur

1.
Putter H, Fiocco M, Geskus RB. Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Statistics in Medicine. 2007;26(11):2389-430.
2.
Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med. 1996;125(7):605-13.
3.
Fleming TR, Rothmann MD, Lu HL. Issues in using progression-free survival when evaluating oncology products. J Clin Oncol. 2009;27(17):2874-80.