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121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

27. bis 30.04.2004, Berlin

C5a induziert Immundysfunktion während experimenteller Sepsis

Vortrag

  • presenting/speaker Markus Huber-Lang - Abteilung für Unfallchirurgie, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinik Ulm, Deutschland; Department of Pathology, University of Michigan Medical School, USA
  • V. Sarma - Department of Pathology, University of Michigan Medical School, USA
  • S.R. McGuire - Department of Pathology, University of Michigan Medical School, USA
  • E. Younkin - Department of Pathology, University of Michigan Medical School, USA
  • F. Gebhard - Abteilung für Unfallchirurgie, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinik Ulm, Deutschland
  • P.A. Ward - Department of Pathology, University of Michigan Medical School, USA

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 27.-30.04.2004. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2004. Doc04dgch1383

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Published: October 7, 2004

© 2004 Huber-Lang et al.
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Text

Einleitung

Trotz entscheidender Fortschritte in der chirurgischen und intensivmedizinischen Versorgung nach schwerem Trauma oder ausgedehnten operativen Eingriffen stellt die Sepsis mit ihrer Immundysfunktion und oft fatalen Komplikationen immer noch klinisch sowie wissenschaftlich ein ernstes Problem dar. In der Sepsisentwicklung spielt die Beeinträchtigung des angeborenen Immunsystems insbesondere mit unkontrollierter Complementaktivierung (exzessive Freisetzung von C5a) und Dysfunktion des zellulären Abwehrsystems (Neutrophilendysfunktion) eine entscheidende pathopyhsiologische Rolle. Daher wurde im Sepsismodell die Wirkung von C5a auf die Neutrophilenfunktion und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen erforscht sowie die Wirksamkeit einer therapeutischen Immunmodulation mit anti-C5a untersucht.

Material und Methoden

Die Sepsis wurde in Long Evans Ratten (250-300g) durch Ligatur und Punktion des Cöcums (CLP) hervorgerufen, welches als etabliertes Sepsismodell die pathophysiologischen Bedingungen der menschlichen Sepsis realitätsnahe simuliert. Anschliessend wurde in vivo und in vitro die Wirkung von C5a auf die Neutrophilenfunktion (Bindungsverhalten, Chemotaxis, Phagozytose, Oxidative Burst) und die zugrunde liegenden intrazelluläre Mechanismen der NADPHoxidase Dysfunktion erforscht.

Ergebnisse

Neutrophile (PMN) von septischen Ratten (CLP) zeigten im Vergleich zu schein-operierten Ratten (nur mediane Laparatomie) im Zeitverlauf eine deutlich reduzierte Oberflächenbindung von 125I-markiertem C5a (Minimum 12 h postop.), eine signifikant abgeschwächte chemotaktische Aktivität sowie eine deutlich verminderte Phagozytose von Zymosan-Partikel. Desweiteren zeigten die PMN von septischen Tieren (24 h post CLP) einen nahezu erloschenen Oxidative Burst (H2O2-Produktion), das auf einen C5a-induzierte Störung des molekularen Zusammenbaus der NADPHoxidase zurückzuführen war. Dabei wurde das für die NADPHoxidase Aktivierung essentielle Schlüsselenzym p47phox nicht phosphoryliert und translozierte während der Sepsis (oder unter Sepsis-Simulation mit C5a) nicht zur PMN Membran. Diese Veränderungen waren zusätzlich mit einer C5a-abhängigen Hemmung der Phosphorylierung von p42/p44 (MAPK) assoziiert. Diese Sepsis/C5a-induzierten zellulären Defekte konnten allesamt durch eine in vivo Blockade von C5a (400 ug eines spezifischen anti-C5a Antikörpers i.v. unmittelbar nach CLP) aufgehoben werden und korrelierten signifikant mit einer beeindruckenden Verbesserung der Überlebensrate.

Schlussfolgerung

Die vorliegende Studie zeigt molekulare Mechanismen für die Beeinträchtigung des angeborenen Immunsystems während der Sepsis und weist darüber hinaus auf eine möglicherweise wirksame therapeutische Immunmodulation (C5a-Blockade) gegen die Entwicklung einer Immundysfunktion während der Sepsis.