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Retinale Gentherapie. Optimierung der Ergebnisse
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Autoren
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Knut Stieger
- Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde Justus-Liebig-Universität Gießen
| Veröffentlicht: | 6. November 2015 |
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Gliederung
Text
Der Langzeiteffekt einer retinalen Gentherapie wurde in murinen und caninen Studien mehrfach nachgewiesen, sodass man von einer einmaligen Behandlung der Patienten ausgehen konnte [1]. Allerdings deuten die Ergebnisse der ersten humanen Gentherapiestudien für RPE65 Mangel darauf hin, dass der Behandlungseffekt nach mehreren Jahren nachlassen kann, da die Degeneration der Photorezeptoren nicht gestoppt wird [2]. Um hier zu eindeutigeren Aussagen zu kommen, werden momentan die Daten der Studien am Hundemodell für RPE65 Mangel neu ausgewertet und der Effekt der Neurodegeneration verstärkt untersucht [3], [4]. Hieraus erhoffen sich die beteiligten Forscher, eine verbesserte Therapiestrategie mit Langzeitwirkung zu entwickeln.
Die Optimierung von viralem Vektor und Expressionskassette für eine möglichst starke Produktion des fehlenden Proteins in den retinalen Zellen ist ein weiteres aktiv bearbeitetes Forschungsfeld [5]. Momentan werden verbesserte Vektorkapside für eine effektivere Internalisierung der genetischen Informationen in die Zellen untersucht, sowie stärkere Promotoren und weitere regulatorische Sequenzen analysiert. Basierend auf diesen Studien werden möglicherweise demnächst neue Studien mit optimierten AAV Vektoren begonnen.
Um die Probleme der optimalen Produktion des therapeutischen Proteins in einem artifiziellen Expressionssystem zu umgehen, wird auch an Ansätzen gearbeitet, die krankheitsauslösenden Mutation im Genom durch zelleigene Reparaturmechanismen zu korrigieren. Dadurch wäre die Zelle in der Lage, im Anschluss an die Reparatur mittels zellulärer Regulationsmechanismen die genau passende Menge des Proteins wieder herzustellen. Für die Reparatur werden bestimmte Enzyme und DNA Sequenzen in die Zielzellen transferiert, sodass die Reparatur gezielt nur dort vorgenommen wird, wo der Schaden auftritt. Diese Technik, die in der Zellkultur schon sehr gut funktioniert, muss an der Netzhaut jedoch noch eingehend studiert werden, sodass hier mit einem Einsatz in klinischen Studien erst in einigen Jahren zu rechnen ist.
Literatur
- 1.
- Le Meur G, Stieger K, Smith AJ, Weber M, Deschamps JY, Nivard D, Mendes-Madeira A, Provost N, Péréon Y, Cherel Y, Ali RR, Hamel C, Moullier P, Rolling F.Restoration of vision in RPE65-deficient Briard dogs using an AAV serotype 4 vector that specifically targets the retinal pigmented epithelium Gene Ther. 2007 Feb;14(4):292-303.
- 2.
- Cideciyan AV, Jacobson SG, Beltran WA, Sumaroka A, Swider M, Iwabe S, Roman AJ, Olivares MB, Schwartz SB, Komáromy AM, Hauswirth WW, Aguirre GD. Human retinalgenetherapy for Leber congenital amaurosis shows advancing retinal degeneration despite enduring visual improvement. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Feb 5;110(6):E517-25
- 3.
- Klein D, Mendes-Madeira A, Schlegel P, Rolling F, Lorenz B, Haverkamp S, Stieger K.Immuno-histochemical analysis of rod and cone reaction to RPE65 deficiency in the inferior and superior canine retina.PLoS One. 2014 Jan 21;9(1):e86304.
- 4.
- Mowat FM, Breuwer AR, Bartoe JT, Annear MJ, Zhang Z, Smith AJ, Bainbridge JW, Petersen-Jones SM, Ali RR. RPE65 genetherapy slows cone loss in Rpe65-deficient dogs. Gene Ther. 2013 May;20(5):545-55.
- 5.
- Bainbridge JW, Mehat MS, Sundaram V, Robbie SJ, Barker SE, Ripamonti C, Georgiadis A, Mowat FM, Beattie SG, Gardner PJ, Feathers KL, Luong VA, Yzer S, Balaggan K, Viswanathan A, de Ravel TJ, Casteels I, Holder GE, Tyler N, Fitzke FW, Weleber RG, Nardini M, Moore AT, Thompson DA, Petersen-Jones SM, Michaelides M, van den Born LI, Stockman A, Smith AJ, Rubin G, Ali RR.Long-term effect of genetherapy on Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1887-97
