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Debatte zu neuen Therapieansätzen bei Frühgeborenenretinopathie: Ist Bevacizumab der Laserkoagulation überlegen? – Argumente PRO
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Autoren
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Tim U. Krohne
- Department of Cell Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA; Universitäts-Augenklinik Bonn
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A. Weidemann
- Division of Biology, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA
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E. Aguilar
- Department of Cell Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA
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T. Kurihara
- Department of Cell Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA
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N. Takeda
- Division of Biology, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA
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M.I. Dorrell
- Department of Cell Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA
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M.C. Simon
- University of Pennsylvania Cancer Center, Philadelphia, PA, USA
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V.H. Haase
- Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA
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R.S. Johnson
- Division of Biology, University of California San Diego, La Jolla, CA, USA
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M. Friedlander
- Department of Cell Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA
| Veröffentlicht: | 15. Juni 2011 |
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Gliederung
Text
Hintergrund: Retinale Astrozyten regulieren physiologische und pathologische Gefäßbildungsprozesse der Netzhaut durch Sekretion des Vascular endothelial growth factor (VEGF), die durch das von-Hippel-Lindau-Protein (VHL) und die Hypoxia-inducible factors (HIF)-gesteuert wird. Wir haben die Rolle dieser Signalkaskade in Astrozyten bei der Entstehung der Frühgeborenenretinopathie (retinopathy of prematurity, ROP) im Tiermodell untersucht.
Methoden: Wir generierten Mäuse mit Astrozyten-spezifischen (GFAP-cre) konditionalen Knockouts von VEGF, VHL, HIF-1α oder HIF-2α und führten morphologische Untersuchungen ihres retinalen Gefäßnetzes durch. Als Tiermodell der ROP wurde die Tiere vom postnatalen Tag 7 (P7) bis P12 mit Hyperoxie behandelt und die induzierten Vasoobliterationen und Neovaskularisationen der Netzhaut an P17 quantifiziert. Die retinale Expression von VEGF, der einzelnen VEGF-Isoformen und EPO wurde mittels RT-PCR analysiert.
Ergebnisse: Tiere mit einem Astrozyten-spezifischen Knockout von VEGF, HIF-1α oder HIF-2α zeigten eine regelrechte retinale Gefäßentwicklung. Im Gegensatz dazu verursachte der Knockout von VHL einen deutlich pathologischen, hypervaskulären retinalen Phänotyp, der mit einer erhöhten Expression von VEGF assoziiert war. Der Phänotyp ließ sich durch zusätzlichen Knockout von HIF-2α oder VEGF, aber nicht von HIF-1α verhindern. Im ROP-Modell führte der Knockout von HIF-2α oder VEGF, aber nicht von HIF-1α zu einer signifikanten Reduktion der retinalen Neovaskularisationen.
Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse belegen, dass im Tiermodell (i) die Sekretion von VEGF durch Astrozyten für die Ausbildung der retinalen Neovaskularisationen bei ROP, nicht jedoch für die Gefäßbildung im Rahmen der normalen Netzhautentwicklung essentiell ist und dass (ii) die VEGF-Sekretion in retinalen Astrozyten über HIF-2α und nicht HIF-1α reguliert wird. Damit liefert unsere Studie neue Erkenntnisse über die stark divergierenden Rollen retinaler Astrozyten in physiologischen und pathologischen Gefäßbildungsprozessen der Netzhaut.
Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (KR 2863/6-1 und WE 4275/1-1), National Eye Institute (EY11254), MacTel Foundation.
