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Fragestellung: In vitro zeigt sich bei Leukämie- und Glioblastomzellen eine signifikante Zunahme der Apoptoserate unter zytostatischer Therapie durch Aktivierung des µ-Opioidrezeptors mit Methadon. Diese Studie untersuchte die Wirkung der Opioid-Rezeptor-Aktivierung in Prostatakarzinomzellen in Gegenwart verschiedener Zytostatika.

Methodik: Die Prostatakarzinomzelllinien PC-3, DU145 und LNCaP sowie verschiedene Kontrollzelllinien (u. a. Nierenzellkarzinom RCC-26 und Glioblastom A-172) wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Cabazitaxel und Doxorubicin inkubiert und dabei die Anzahl der Zellen in Apoptose nach 3 und 5 Tagen durchflusszytometrisch bestimmt. Zusätzlich wurden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen von L-Methadon inkubiert. Es wurde auch eine Genexpressionsanalyse mit Mikroarrays (Affymetrix GeneChip Prime View, ca. 49.000 Transkripte) durchgeführt, um Veränderungen der Zellbiologie durch die Methadonbehandlung zu detektieren.

Ergebnis: Die Inkubation von PC-3-Zellen mit 10 nM Cabazitaxel führte nach 5 Tagen zu einer Apoptoserate von 53%. Diese Rate blieb unter Co-Inkubation mit L-Methadon konstant. Die Inkubation mit 0,3 µM Doxorubicin führte nach 5 Tagen zu 37% Apoptose. Hier zeigte die Co-Inkubation mit L-Methadon einen dosisabhängigen Anstieg der Apoptoserate bis zu 88% (2,4-facher Anstieg). Kontrollversuche mit Fentanyl und Naloxon anstelle von Methadon zeigten keinen Einfluss auf die Apoptoserate. Ähnliche und teilweise noch deutlichere Ergebnisse wurden mit DU145-, LNCaP-, RCC-26- und A172-Zellen erzielt, die Doxorubicin-induzierte Apoptoserate wurde durch L-Methadon signifikant erhöht (bis zum Faktor 3,8). Bei verschiedenen weiteren Zytostatika und Zelllinien zeigte sich ebenfalls eine Wirkungsverstärkung durch Methadon. Die Microarray-Analyse ergab 128 hochregulierte und 398 downregulierte Gene (≥2-fache Veränderung des Expressionsniveaus, p < 0,05), die durch L-Methadon in PC-3-Zellen verursacht wurden.

Schlussfolgerung: Die Stimulation der µ-Opioidrezeptoren durch L-Methadon verstärkt die therapeutische Wirkung von Zytostatika in Prostatakarzinomzellen und in anderen Tumorzelllinien. Die Zunahme der zytostatischen Wirkung hängt von der Kombination aus Zelllinie und Zytostatikum ab. Die Kombination von L-Methadon mit bestimmten Zytostatika könnte ein vielversprechender neuer Ansatz sein, um die therapeutische Wirksamkeit beim hormonrefraktären Prostatakarzinom sowie bei anderen Tumoren zu erhöhen.