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Streptococcus pneumoniae induzierte Dysfunktion des Glukokortikoid Rezeptor Signalweges in humanen Lungen
Streptococcus pneumoniae induced dysfunktion of the glucocorticoid receptor signalling pathway in human lung tissue
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Autoren
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A. Hocke
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
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I. Eulitz
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
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A. leClaire
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
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K. Szymanski
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
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M. Ryu
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
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A. Becher
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
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J. Zahlten
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
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K. Dalhoff
- Universitätsklinik Lübeck, Med. Klinik III, Lübeck, Germany
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D. Drömann
- Universitätsklinik Lübeck, Med. Klinik III, Lübeck, Germany
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P. Schneider
- DRK-Kliniken Berlin Mitte, Klinik für Chirurgie und Thoraxchirurgie, Berlin, Germany
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N. Suttorp
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
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S. Hippenstiel
- Charité – Universitätsmedizin Berlin, Med. Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Berlin, Germany
| Veröffentlicht: | 2. Juni 2010 |
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Gliederung
Text
Die ambulant erworbene Pneumonie (CAP) zählt zu den häufigsten Todesursachen in den Industrienationen. Der häufigste Erreger ist S. pneumoniae (S.p.). Für die Erregerelimination ist neben einer angemessenen Antibiotikatherapie eine effektive Aktivierung des Immunsystems entscheidend. Jedoch können überschießende Entzündungsreaktionen die Vitalfunktion der Lunge gefährden und zu hoher Mortalität führen. Deshalb ist eine enge Entzündungskontrolle eine wichtige Voraussetzung für das Überleben bei schwerer CAP (sCAP). Da endogene Glukokortikoide (GC) Entzündungsmediatoren über den GC-Rezeptor (GR) hemmen, adressierten mehrere klinische Studien die unterstützende GC Therapie bei sCAP, jedoch mit eingeschränktem Erfolg. Unsere Daten zeigen, dass S.p. eine funktionelle GR Blockade in pulmonalen Epithelzellen induziert. Zunächst führte S.p. zur Blockade der GC induzierten GR-Translokation mit der Folge von transkriptioneller GC-Resistenz und Inhibition anti-inflammatorischer Signalwege. Im weiteren Infektionsverlauf kam es sowohl in pulmonalem Epithel als auch in ex vivo infizierten humanen Lungen zu einer S.p.-abhängigen GR-Degradation. „Loss -“ und „gain of function“-Experimente zeigten, dass weder die funktionelle Inhibition noch die konsekutive GR-Degradation über Toll-Like-Rezeptoren, MAP-Kinasen bzw. NF-kappaB abhängig vermittelt wird. Darüber hinaus konnte durch Caspasen-Inhibition sowie Apoptoseinduktion ein Zelltod vermitteltes Geschehen ausgeschlossen werden. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Infektion mit S.p. zu einer reaktiven Sauerstoffspezies vermittelten GR-Dysfunktion führt. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind Fokus weiterer Experimente. Unsere Ergebnisse zeigen hiermit erstmalig, dass Bakterien aktiv in den GC-Stoffwechsel eingreifen und somit ungebremste hyper-inflammatorische Prozesse triggern können, welches zu einer Schädigung der Lungenfunktion mit verschlechtertem Überleben der Patienten in der Pneumonie führen kann.
