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53. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

15. bis 18.09.2008, Stuttgart

„Baseline-Adjusted Time-Matched QTc Analysis“ oder: “Wie erhöht man die Variabilität“ oder: „Wie erzeugt man Interaktionen“

Meeting Abstract

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  • Manfred Wargenau - M.A.R.C.O. GmbH & Co. KG, Düsseldorf, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. 53. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds). Stuttgart, 15.-19.09.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. DocMBIO4-1

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/gmds2008/08gmds064.shtml

Veröffentlicht: 10. September 2008

© 2008 Wargenau.
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Gliederung

Text

Einleitung und Fragestellung

Die ICH-E14 Guideline [1] zur Planung, Durchführung und Analyse einer „Thorough QT/QTc“-Studie sieht folgendes Entscheidungskriterium vor: falls gilt „The upper bound of the 95% one-sided confidence interval for the largest time-matched mean effect of the drug on the QTc interval excludes 10 ms”, so hat die Studie gezeigt, dass die Testsubstanz keine QTC-Verlängerung induziert, vorausgesetzt, es konnte für die Positivkontrolle eine QTc-Verlängerung nachgewiesen werden. Für die Interpretation des „largest time-matched mean effect“ gibt es in der pharmazeutischen Forschung unterschiedliche Varianten. Dabei scheint es weit verbreitet zu sein, das „Time-Matching“ in doppelter Form zu praktizieren, das heißt sowohl auf ein Baseline-Profil zu beziehen als auch auf ein Plazebo-Profil. Wenn ein „predose“-Wert zusätzlich verfügbar ist – wie im Falle eines Designs mit mehrtägiger Applikation und eines Zielprofils im Steady-State –, so besteht die Neigung, auch für potentiell unterschiedliche Vorwerte zu korrigieren.

Dieser Vortrag soll anhand einer konkreten Studienanalyse verdeutlichen, dass konsequentes Time-Matching und Baseline-Korrigieren dazu führt, ein erhöhtes Maß an Variabilität und Inkonsistenzen in die Analyseergebnisse einzubringen.

Material und Methoden

Die Studie wurde durchgeführt im doppelblinden 2-fach Cross-over Design mit 14-tägiger Applikation der Studienmedikation. Jede der beiden Studienperioden gestaltete sich wie folgt:

Tage -2,-1: QT-Profil nach Plazebogabe, Tag 0: QT-Messung („predose“)

Tage 1-14: Applikation der Testsubstanz bzw. Plazebo.

Der Nachweis der Nicht-Beeinflussung von QTc sollte im Steady-State am Profiltag 14 erfolgen.

Das primäre Kriterium zur Führung dieses Nachweises war definiert als: “The baseline adjusted, time matched change from placebo run-in days of the same period”.

Auf diese Daten wurde pro Messzeitpunkt an Tag 14 gemäß des Cross-over Designs eine Varianzanalyse durchgeführt mit den Faktoren Geschlecht, Sequenzgruppe, Periode und Behandlung als feste Effekte, und mit dem Faktor Proband als Zufallseffekt. Zusätzlich wurden Interaktionseffekte untersucht, u.a. Geschlecht vs. Behandlung.

Ergebnisse

Die größte Mittelwertsdifferenz zwischen der Testsubstanz und Plazebo verbunden mit der größten oberen Grenze des Konfidenzbereichs ergab sich zum Zeitpunkt 2 Stunden nach Dosierung am Tag 14. Diese Mittelwertsdifferenz “Test minus Plazebo“ betrug 3,34 ms mit einem einseitigen 95% Vertrauensbereich von (-∞; 5,986) ms, der sich somit deutlich unterhalb der kritischen Grenze von 10 ms befand.

Dadurch dass an jedem der 8 Messzeitpunkte eine Varianzanalyse durchgeführt wurde, ergaben sich zum Teil schwer interpretierbare Testergebnisse bezüglich Sequenzgruppe (bzw. Carry-over Effekten) und Geschlecht. So zeigten sich an den Zeitpunkten 3, 8 und 12 Stunden nach Applikation statistisch auffällige Unterschiede zwischen Männern und Frauen hinsichtlich des Effekts der Testsubstanz. Zum Zeitpunkt 3 Stunden betrug die Mittelwertsdifferenz „Test minus Plazebo“ bei den Männern ca. 8 ms und bei den Frauen -4 ms. Somit stand durchaus zur Diskussion, ob eine Interaktion zwischen Geschlecht und Behandlung vorliegt. Die Mittelwertsverläufe der absoluten QTc-Werte an Tag 14 sind für die beiden Behandlungen getrennt nach Geschlecht in Abbildung 1 dargestellt. Man erkennt zunächst, dass Frauen generell ein um ca. 10 bis 15 ms längeres QTc-Intervall aufweisen. Ferner ist eine geringe QTc-Verlängerung ab einer Stunde nach Applikation gut erkennbar sowohl bei den männlichen als auch bei den weiblichen Teilnehmern der Studie. Das heißt, diese Graphik gibt keinerlei Hinweis auf eine mögliche Interaktion, also etwaig unterschiedliche Behandlungseffekte bei Männern und Frauen. Diese Graphik repräsentiert auch bereits das Kernergebnis dieser Studie.

Im Vortrag wird ausgeführt, wie sich die Abbildung 1 [Abb. 1] weiterentwickelt durch Bildung von „time-matched“ Differenzen zur Plazebo Run-in Phase und durch Korrektur des Baseline-Werts. Schließlich ergibt sich die dazu passende Abbildung 2 [Abb. 2]. Diese steht im offensichtlichen Widerspruch zu den absoluten Messergebnissen an Tag 14. Sie weist insbesondere eine vermeintliche Verkürzung des QTc-Intervalls bei den Frauen aus und eine deutlich erhöhte Variabilität.

Diskussion

Die statistische Analyse einer Verlaufskurve pro Messzeitpunkt erweist sich insbesondere als problematisch, wenn Einflussfaktoren (wie zum Beispiel Geschlecht), Designfaktoren (wie zum Beispiel Periode) oder gar Carry-over Effekte zu beurteilen sind. Auf mögliche methodische Probleme im Rahmen der Cross-over Varianzanalyse – zum Beispiel Nullschätzung von Varianzkomponenten – sei ebenfalls hingewiesen.


Literatur

1.
EMEA. ICH E14 The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. CHMP/ICH/2/04, 1-14. 25-5-2005.