gms | German Medical Science

50. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds)
12. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie (dae)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie

12. bis 15.09.2005, Freiburg im Breisgau

Randomization In Treatment Arms: Weiterentwicklung und richtlinienkonforme Validierung eines Randomisierungsprogramms für klinische Studien

Meeting Abstract

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  • Friedrich Pahlke - Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Lübeck

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie. 50. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 12. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie. Freiburg im Breisgau, 12.-15.09.2005. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2005. Doc05gmds658

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/gmds2005/05gmds522.shtml

Veröffentlicht: 8. September 2005

© 2005 Pahlke.
Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.de). Er darf vervielf&aauml;ltigt, verbreitet und &oauml;ffentlich zug&aauml;nglich gemacht werden, vorausgesetzt dass Autor und Quelle genannt werden.


Gliederung

Text

Einleitung

Der bestmögliche Studientyp, also der Goldstandard bei der Wahl eines Studiendesigns, ist die randomisierte kontrollierte klinische Studie. Wesentliches Qualitätsmerkmal dieses Studientyps ist die Randomisierung, also die zufällige Zuteilung der Patienten auf die untersuchten Behandlungsgruppen. Dies ist die einzige Methode, Effekte von Störgrößen auszuschalten, die unbekannt sind oder nicht durch Blockbildung beziehungsweise Stratifizierung eliminiert werden können. Daher werden zum Beispiel in den Übersichtsarbeiten (sytematic reviews) der Cochrane Collaboration [1] nur kontrollierte Studien mit randomisierter Zuteilung berücksichtigt.

Speziell für die computergestützte Randomisierung wurde das Programm RITA (Randomization In Treatment Arms) im Rahmen der Studienarbeit des Autors dieser Arbeit entwickelt (vgl. [2]). Diese Software ermöglicht die komfortable Durchführung des Randomisierungsprozesses im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie und stellt dabei sowohl seit Jahren bewährte als auch neuere noch nicht so häufig eingesetzte Randomisierungsverfahren zur Verfügung.

In dieser Diplomarbeit wird die Weiterentwicklung und richtlinienkonforme Validierung von RITA beschrieben.

Material und Methoden

Das komplett in Java [3] implementierte Programm RITA wurde hinsichtlich Praxistauglichkeit weiterentwickelt und um verschiedene wichtige Funktionen erweitert. Ferner wurden neue Randomisierungsverfahren implementiert und die bereits vorhandenen Verfahren für den Praxiseinsatz optimiert. Die Benutzerfreundlichkeit von RITA wurde zudem durch eine Umgestaltung der graphischen Benutzeroberfläche deutlich verbessert.

Zwecks Test und der Validierung des Programms wurde der in RITA integrierte Simulator überarbeitet und erweitert. Anschließend wurde für jedes Randomisierungsverfahren ein breites Spektrum an Simulationen mit praxisüblichen Parametern und Fallzahlen durchgeführt. Die Ergebnisse wurden zum Schluss durch Vergleich mit den Ergebnissen einer unabhängigen, externen Simulationsstudie auf Korrektheit überprüft.

Einige der Randomisierungsverfahren wurden mit erweiterten Konfigurationsmöglichkeiten ausgestattet. Zum Balanceverhalten dieser modifizierten Verfahren wurden auf Basis von Simulationen Untersuchungen durchgeführt, die aufzeigen, wie die neuen Parameter für bestimmte Gegebenheiten und Einsatzzwecke optimal gewählt werden können.

Ergebnisse

RITA beherrscht mit Abschluss dieser Arbeit die Randomisierungsverfahren Vollständige Randomisierung, Biased Coin Design, Urnenmodell, Permutierte Blockrandomisierung PBR(B), PBR(B) innerhalb von Strata, Minimierung von Taves, Minimierung von Pocock und Simon, Self Adjusting Design und ein für bessere Unvorhersagbarkeit der Randomisierungsergebnisse modifiziertes Self Adjusting Design.

Die Randomisierung kann nach Eingabe der notwendigen Parameter (Randomisierungsverfahren mit Parametern, Seed, Zufallszahlen-Generator, ggf. prognostische Faktoren) patientenweise durchgeführt werden oder abhängig vom Verfahren en bloc (d.h. beliebig viele Patienten auf einmal).

Die Ausgabe der Randomisierungsergebnisse erfolgt in Form einer ausdruckbaren Tabelle, die in jeder Zeile eine aufsteigende Nummer und die per Randomisierung zugeordnete Therapiegruppe enthält.

Alle Ergebnisse lassen sich exakt nachvollziehen und reproduzieren. Das wird erstens dadurch erreicht, dass sich die Konfigurationen und Ergebnisse einer Randomisierung vollständig in einer Datei abspeichern und später wieder öffnen lassen. Zweitens ist die Reproduktion auch durch die manuelle Eingabe der notwendigen Parameter möglich.

Wenn RITA aus irgendeinem Grund unsachgemäß beendet wird, beispielsweise verursacht durch einen PC-Absturz, ist die verlustfreie Wiederherstellung der letzten ungespeicherten Randomisierungsergebnisse dank der integrierten PC-Absturzüberwachung möglich.

Für alle Verfahren mit Ausnahme der Vollständigen Randomisierung und des Urnenmodells von Wei ist die Vorgabe unterschiedlicher Therapiegruppenumfänge möglich (z.B. Therapie- zu Kontrollgruppe im Verhältnis 2:1 anstelle einer ausgewogenen Balancierung von 1:1).

Die Bedienung von RITA konnte deutlich benutzerfreundlicher gestaltet werden. Beispielsweise lässt sich nun zu jedem Bedienelement und jedem Funktionsmerkmal direkt im Programm ein Fenster mit themenorientierter Hilfe aufrufen (siehe Abbildung 1 [Abb. 1]). Auch ein ausgereifter Mehrbenutzermodus mit benutzerabhängiger Datenverschlüsselung und Vergabe unterschiedlicher Nutzerrechte ist nun in RITA integriert. Das Programm ist in Deutsch und in Englisch verfügbar.

Die korrekte Arbeitsweise der Randomisierungsverfahren konnte mit Hilfe der durchgeführten Simulationsstudien gezeigt werden. Des Weiteren wurden Standard Operating Procedures (SOPs) erstellt, die jedem Benutzer von RITA eine Schritt-für-Schritt-Anleitung an die Hand geben, mit deren Hilfe er sicherstellen kann, dass RITA auf der von ihm eingesetzten Plattform die vorgesehenen Ergebnisse liefert.

Durch ergänzende Simulationsstudien mit anderen Fallzahlen und neuen Parameterwerten wurden verschiedene Empfehlungen ermöglicht. So wurde beispielsweise der empfohlene Parameterbereich für das modifizierte Self Adjusting Design aufgrund schnell zunehmender Unbalance auf einen kleinen Bereich begrenzt. Durch die neuen Untersuchungen ist ein deutlich flexiblerer Einsatz der Randomisierungsverfahren möglich.

Ausblick

RITA ist bereits in verschiedenen Institutionen im Einsatz und es sind bisher nur positive Rückmeldungen zu vermelden sowie eine Anfrage, ob RITA in ein bestehendes Krankenhausinformatonssystem (KIS) integriert werden könne.

Eine netzwerkfähige Version von RITA ist in Planung.

Danksagung

Bei Herrn Prof. Dr. Andreas Ziegler bedanke ich mich für die Ermöglichung dieser Diplomarbeit, die Betreuung und die fachliche Unterstützung. Frau Dr. Inke R. König danke ich für die gute Betreuung und die umfassende Beantwortung vieler Fragen bei der Erstellung dieser Diplomarbeit.


Literatur

1.
Cochrane Collaboration. http://www.cochrane.de
2.
Pahlke F, König IR., Ziegler A. Randomization In Treatment Arms (RITA): Ein Randomisierungs-Programm für klinische Studien. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 2004;35: 1-22
3.
Java 2 Standard Development Kit. http://java.sun.com