gms | German Medical Science

50. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds)
12. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie (dae)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie

12. bis 15.09.2005, Freiburg im Breisgau

Molekulargenetik in Zwillingskohorten: Zugang zur genetischen Epidemiologie komplexer Merkmale und Erkrankung

Meeting Abstract

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  • Andreas Busjahn - HealthTwiSt GmbH, Berlin

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie. Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie. 50. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 12. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie. Freiburg im Breisgau, 12.-15.09.2005. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2005. Doc05gmds257

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/gmds2005/05gmds166.shtml

Veröffentlicht: 8. September 2005

© 2005 Busjahn.
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Gliederung

Text

Einleitung

Im Ergebnis des Humangenomprojektes liegt eine detaillierte Karte der menschlichen Gene vor, das Genom ist ‚entziffert’. Um die so erhaltenen Informationen in verbesserte Prävention, Diagnostik und Therapie zu übersetzen, bedarf es der schrittweisen ‚Entschlüsselung’, also der Aufklärung der Funktion der Gene sowie der Analyse des Wechselspiels von genetischer Anlage und Umwelt.

Während die Untersuchung monogener Erkrankungen durch die Analyse oft weniger großer Familienstammbäume erfolgreich abgeschlossen werden kann, stellt die Analyse komplexer Merkmale mit polygenem Hintergrund und vielfältigen Umwelteinflüssen erhöhte Anforderungen an Stichprobenauswahl und Methodik. Bei der Analyse von Genotyp-Phänotyp Beziehungen überwiegen derzeit Fall-Kontrollvergleiche, oft basierend auf der Dichotomisierung kontinuierlicher Variablen. Problematisch ist hierbei, dass die Effektstärke einzelner Polymorphismen geringer ist als die Varianz innerhalb der Gruppen durch weitere genetische Variationen im Hintergrund sowie durch Unterschiede in Alter, prä- und postnataler Umwelt und Verhalten. Dieser geringe Signal-Rausch-Abstand resultiert in der Notwendigkeit sehr großer Stichproben, Studien werden zeit- und kostenintensiv.

Tierexperimentelle Studien können die Humangenetik unterstützen durch die schnelle Hypothesengenerierung. Aus der relativ großen Übereinstimmung der DNA-Sequenzen von Mensch und Modellorganismen wie etwa der Maus folgt jedoch nicht zwingend eine gleiche Funktion, wie Gegenbeispiele eindrücklich belegen. Jedes tierexperimentelle Ergebnis bedarf der Verifikation im Humanmodell.

Methoden

Zwillingsstudien mit dem Vergleich mono- und dizygoter Zwillinge stellen die klassische Methode zur Untersuchung genetischer Einflüsse im Menschen dar. Die Logik des Vergleichs phänotypischer Übereinstimmung in Abhängigkeit von der genetischen Übereinstimmung (100% vs. 50%) lässt sich auf die Analyse einzelner Kandidatengene innerhalb der dizygoten Zwillinge übertragen [1]. In Kopplungsanalysen wird die Ähnlichkeit abhängig von der Zahl identisch geerbter elterlicher Allele eines Genlocus (100%, 50%, 0%) analysiert. Gegenüber Geschwisterpaar-Analysen bieten die dizygoten Zwillinge Vorteile durch die Übereinstimmung von Alter, pränataler Umwelt, Position in der Geschwisterfolge und Ähnlichkeit der Umwelt. Darüber hinaus sind falsche Vaterschaften mit großer Wahrscheinlichkeit auszuschließen.

Diese Vorteile lassen sich auch in Assoziationsanalysen nutzen. Der Vergleich innerhalb von Zwillingspaaren reduziert Hintergrundeinflüsse aus Genetik und Umwelt, falsch positive Ergebnisse durch Populationsstratifizierung lassen sich ausschließen.

Statistische Verfahren aus der Verhaltensgenetik basieren oft auf der Analyse quantitativer Merkmale, durch Maximum-Likelihood-Schätzungen lassen sich hier Modelparameter abschätze. Solche Verfahren sich auf eine Vielzahl klinischer Merkmale übertragen. Durch diese Analysen kann der Informationsgehalt klinischer Messungen voll ausgenutzt werden. Die Beziehung zwischen einzelnen Merkmalen lässt sich in genetischen Faktorenanalysen aufklären und zur Grundlage von Assoziationstests einbinden.

Solche klinisch-genetischen Studien in Zwillingskohorten setzen entsprechende Register voraus, um den Rekrutierungsaufwand für Einzelprojekte zu reduzieren. In Berlin-Buch wurde ein solches Register über die letzten 10 Jahre systematisch aufgebaut. es stehen neben dem Zugriff auf Zwillingspaare für Studien eine Vielzahl klinischer Daten und DNA-Proben für Analysen bereit [2].

Ergebnisse

Die bisherigen Studien in der Berliner Zwillingskohorte haben zu einer ganzen Reihe signifikanter Kandidatengenanalysen für kardiovaskuläre Parameter geführt. Dabei konnte z.B. für den Bereich der Herzrhythmusstörungen belegt werden, dass innerhalb derselben Gene Mutationen für monogene Erkrankungen und Polymorphismen für quantitative Variationen im physiologischen Bereich auftreten (Long-QT Syndrom vs. QT-Intervall).

Neben physiologischen Parametern mit Krankheitsbezug wurden auch psychologische Parameter analysiert. Für die Stressbewältigung als komplexem Verhaltensmerkmal konnte nicht nur ein erblicher Anteil nachgewiesen werden, mit dem Gen für den beta2-adrenergen Rezeptor konnte auch eines der beteiligten Gene bestimmt werden.

Das Berliner Zwillingsregister arbeitet mit nationalen und internationalen Kooperationspartnern zusammen. Um die hier aufgebaute Ressource für genetisch-epidemiologische Studien voll auszuschöpfen, sind weitere Kooperationen zu vielfältigen Fragestellungen möglich.

Danksagung

Die aktuellen Studien zum metabolischen Syndrom werden durch das BMBF über ein InnoRegio-Projekt gefördert.


Literatur

1.
Boomsma D, Busjahn A, Peltonen L. Classical twin studies and beyond. Nat.Rev.Genet. 3 (11):872-882, 2002.
2.
http://www.zwillingsstudie.de