gms | German Medical Science

67. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie
89. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie
44. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie

11. bis 16.11.2003, Messe/ICC Berlin

Molekulare Analyse der verzögerten Frakturheilung durch NSAIDs - Differentielle Regulation BMP-induzierbarer Faktoren durch Diclofenac und Dexamethason

Meeting Abstract (DGU 2003)

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  • corresponding author Timo Beil - Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, und Wiederherstellungschirurgie, Uni-Klinikum Eppendorf, Martinistrasse 52, 202465, Hamburg, Phone: 040-42803-6083, Fax: 040-42803-8010
  • M. Haberland - Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, und Wiederherstellungschirurgie, Uni-Klinikum Eppendorf, Martinistrasse 52, 202465, Hamburg, Phone: 040-42803-6083, Fax: 040-42803-8010
  • M. Amling - Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, und Wiederherstellungschirurgie, Uni-Klinikum Eppendorf, Martinistrasse 52, 202465, Hamburg, Phone: 040-42803-6083, Fax: 040-42803-8010
  • J.M. Rueger - Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, und Wiederherstellungschirurgie, Uni-Klinikum Eppendorf, Martinistrasse 52, 202465, Hamburg, Phone: 040-42803-6083, Fax: 040-42803-8010

Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie. Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie. Berufsverband der Fachärzte für Orthopädie. 67. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 89. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie und 44. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie. Berlin, 11.-16.11.2003. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2003. Doc03dguD6-1

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgu2003/03dgu0274.shtml

Veröffentlicht: 11. November 2003

© 2003 Beil et al.
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Gliederung

Text

Fragestellung

Nichtsteroidale Antiphlogistika können die Frakturheilung hemmen. Da diese Substanzen in der Klinik auf Grund ihrer hervorragenden schmerzlindernden und entzündungshemmenden Eigenschaften jedoch von grossem Wert sind, ist es von grundsätzlicher Bedeutung Medikamente zu entwickeln welche ein ähnlich positives Wirkungsspektrum haben ohne den negativen Einfluss auf die Knochenbruchheilung. In dieser Studie wurden daher die molekularen Grundlagen welche für die Beeinflussung des Heilungsprozesses verantwortlich sind in vitro und in vivo genauer untersucht.

Methoden

Primäre Zellkulturen aus Knochenmark und primären Osteoblasten wurden durch Wachstumsfaktorenen zu mineralisierenden Osteoblasten differenziert. Durch Zugabe von Diclofenac und Dexamthason zu den Zellkulturen wurde der Effekt dieser Substanzen auf die Differenzierung untersucht. Die Analyse erfolgte anhand von Zellzahl, Proliferationsmarkern, von Kossa Färbung und semiquantitativer Analyse von osteoblastenspezifischen Genen durch RT-PCR. 24 Mäusen wurde intramuskulär eine Mischung aus BMP/Kollagen implantiert. Die Mäuse wurden dann blind in Gruppen aufgeteilt, welche dann entweder Placebo, Diclofenac oder Dexamethason erhielten. Die BMP-induzierte Knochenneubildung wurde radiographisch und histologisch im Zeitverlauf analysiert. 15 Mäusen (5 Placebo/5 Diclofenac/5 Dexamethason) wurde am Tag 10 nach Fraktur aus Kallus RNA isoliert und zu cDNA umgeschrieben. Durch semiquantitative RT-PCR wurde die differentielle Expression der für die Knochenbruchheilung wesentlichen Gene analysiert.

Ergebnisse

Schon bei den in vitro Versuchen aus Knochenmark und primären Osteoblasten zeigte sich dass Dexamethason und Diclofenac signifikante Effekte auf die Differenzierung zum reifen Osteoblasten haben. Die Validierung in vivo durch BMP-induzierte ektope Knochenneubildung zeigte dass Diclofenac im Vergleich zur Kontrolle zu einer hochsignifikanten Inhibition der Knochenneubildung führt. Im Kontrast dazu hatte Dexamethason keinen nachweisbaren Effekt. Zur genaueren Untersuchung dieser unterschiedlichen Effekte wurde die aus unterschiedlich behandeltem Kallus gewonnene RNA auf differenziell exprimierte Gene untersucht. Hierbei zeigte sich dass viele der für die Frakturheilung wichtigen Transkripte differentiell reguliert werden. Eine unterschiedliche Transkription konnte unter anderem für Osteocalcin, Osteopontin, cbfa1, LRP5 und alkalische Phosphatase gezeigt werden.

Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigt erstmals mögliche molekularbiologische Grundlagen für die Hemmung der Frakturheilung durch Diclofenac auf. Es konnte gezeigt werden dass Diclofenac einen hemmenden Einfluss auf die BMP-vermittelte heterotope Knochenformation hat. Da hierbei, im Gegensatz zur traumatischen heterotopen Ossifikation, kein entzündlicher Prozess zu Grunde liegt, lässt dies darauf schliessen dass der hemmende Einfluss von Diclofenac auf die Frakturheilung unabhängig von seiner antiphlogistischen Eigenschaft ist.