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Einleitung: Die Anti-Tumorwirkung des Immunsuppressivums Rapamycin (Rapa) gewinnt durch die hohe Inzidenz von Tumoren bei Transplantationspatienten stark an Bedeutung. Rapa ist in klinischen Studien zur Therapie von soliden Tumoren. Rapamycin inhibiert an der Lymphozytenaktivierung beteiligte K -Kanäle. Daher könnten disregulierte oncogene Ionenkanäle ein weiterer, neuer Angriffspunkt für Rapa in Bezug auf Tumortherapie sein. APC^Min/ -Mäuse tragen eine Mutation, die beim Menschen Darmtumore verursacht. Im Frühstadium ist bei diesen Mäusen der Akt/mTOR-Signalweg aktiviert; K - und Na -Kanäle sind disreguliert. Wir haben die Wirkung von oraler Rapa-Dauertherapie auf Expression und Funktion von Ionenkanälen, Entwicklung von Polypen und Langzeitüberleben untersucht.

Material und Methoden: 5 Wochen alte APC^Min/ -Mäuse (und Wildtyp-Wurfgeschwister) wurden auf Hochfettdiät mit bzw. ohne Rapa gesetzt. Bei 20 Wochen alten Tieren wurde die Polypenbildung, sowie Expression (RT-PCR) und Funktion (Ussing-Kammer) der Ionenkanäle EnaC, BK, Elk1 und Erg1 analysiert. Im Langzeitverlauf (1 Jahr) waren Gewichtsverlust >20% oder klinische Symptome (Prolaps, Anämie, Apathie) Endpunkte.

Ergebnisse: Rapa-Behandlung brachte die mRNA-Expression und die elektophysiologischen Parameter der onkogenen K -Kanäle (BK, Elk1, Erg1) und des epithelialen Na -Kanal (ENaC) weitgehend auf Wildtyp-Niveau zurück. Unbehandelte APC^Min/- -Mäuse hatten eine Lebenserwartung von 22,3±1,4 Wochen, während Rapa behandelte APC^Min/ -Mäuse bei stabilem Gewicht und Hämatokrit signifikant länger überlebten (39,6±3,4 Wochen, 30% erreichten 52 Wochen). Allerdings reduzierte die Rapa-Behandlung bei Wildtyp-Mäusen, die für diese Hochfettdiät typische Gewichtszunahme (ohne signifikanten Effekt auf die Lebenserwartung).

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse demonstrieren, dass frühzeitige Rapa-Dauertherapie APC-induzierte Tumorentwicklung signifikant inhibieren kann. Mit der Modulation von onkogenen Ionenkanälen konnte ein neuer Wirkmechanismus aufgezeigt werden. Rapa könnte daher auch bei Defekten, die bisher nicht primär mit der mTOR-Singaltransduktion in Verbindung gebracht werden, positive Wirkung haben.