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125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

22. - 25.04.2008, Berlin

Prädiktion des Therapieansprechens beim kolorektalen Karzinom im multizellulären Sphäroidmodell: Sphero-PCT-Studie

Meeting Abstract

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  • M. Joka - Chirurgische Klinik und Poliklinik-Großhadern der LMU München, München, Deutschland
  • I. Funke - Chirurgische Klinik Dr. Rinecker, München, Deutschland
  • K.W. Jauch - Chirurgische Klinik und Poliklinik-Großhadern der LMU München, München, Deutschland
  • corresponding author B. Mayer - Chirurgische Klinik und Poliklinik-Großhadern der LMU München, München, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. Doc08dgch9741

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2008/08dgch648.shtml

Veröffentlicht: 16. April 2008

© 2008 Joka et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Über 40% der R0-resezierten Patienten mit einem fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom erleiden trotz einer systemischen Therapie eine Tumorprogression Die unbefriedigende Wirksamkeit der aktuellen empirischen Behandlungskonzepte unterstreicht die Notwendigkeit der Individualisierung der Krebstherapie. In der vorliegenden prospektiven nicht-interventionellen Kohortenstudie wird untersucht, ob die experimentellen Daten im multizellulären Sphäroidmodell bezüglich der durchgeführten Systemtherapien prädiktiv für das klinische Ansprechen beim individuellen Patienten sind. Hierfür werden aus den Primärzellen des Tumorgewebes multizelluläre Sphäroide generiert, an denen das Ansprechen auf die beim individuellen Patienten in der Klink eingesetzten Zytostatika in vitro getestet wird. Die Validität dieser in vitro-Diagnostik misst sich an dem klinischen Behandlungserfolg.

Material und Methoden: Unter Annahme eines Fehlers 1. Art von 5% und einer statistischen Power von 80% werden in einem Rekrutierungszeitraum von 24 Monaten 68 R0-resezierte Patienten mit einem kolorektalen Karzinom (Rektum bis 12 cm ab ano) im UICC III-Stadium nach definierten Kriterien in die monozentrische Prädiktivitätsstudie eingeschlossen. Aus dem Resektionspräparat wird ein Gewebestück entnommen und 3D-Kulturen angelegt. Die entstandenen Sphäroide werden mit den klinisch eingesetzten Zytostatika behandelt. Die Zytostatikadosierungen in vitro entsprechen den klinisch optimalen Plasmakonzentrationen. Mit dem TUNEL-Test werden die Wirksamkeit der Substanzen auf die Karzinomzellen und der toxische Einfluss auf die Stromazellen quantitativ bestimmt. Die präklinischen Daten werden mit den Verlaufsdaten des jeweiligen Patienten verglichen und die Prädiktivität des multizellulären Sphäroidmodells statistisch evaluiert.

Ergebnisse: Die Rationale für die Prädiktivitätsstudie mittels der Sphäroidtechnologie ist gegeben, da 3D-Mikrotumore in vitro zahlreiche charakteristische Eigenschaften des originären Patiententumors imitieren. Mit dem Sphäroidmodell können verschiedene Wirkstoffklassen, einschließlich Zytostatika, Antikörper und small molecules in unterschiedlichen Kombinationen und Sequenzen getestet werden. Das in einer Pilotstudie analysierte Biomarkerprofiling mit 25 Markermoleküle ergab, dass die untersuchten kolorektalen Karzinome häufig eine geringe Proliferationsaktivität (Streubreite der Ki67+Zellen: 5-30%) aufweisen. Gleichzeitig zeigten die meisten Primärtumore einen Verlust des Zielmoleküls von 5-FU, der Thymidylat Synthase (62%) oder eine erhöhte Aktivität des 5-FU-degradierenden Enzyms Dihydropyrimidin Dehydrogenase (68%). Diese Befunde indizieren eine geringe Wirksamkeit des traditionellen Chemotherapeutikums 5-FU. Dagegen waren verschiedene Zielproteine für einen molekularen Therapieansatz verstärkt nachweisbar. Von der Vielzahl der getesteten Zelladhäsionsmoleküle, Proteolysefaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren und Angiogeneseparameter konnten besonders häufig EpCAM (79%), CEA (77%), MUC-1 (71%), EGF-R (68%) und CD44v6 (59%) detektiert werden. Dabei variierte der Anteil der "target"-positiven Karzinomzellen jeweils interindividuell in Abhängigkeit von den pathophysiologischen Tumoreigenschaften.

Schlussfolgerung: Mit Hilfe eines validen in vitro Prädiktivitätstests könnte zukünftig eine für den individuellen Patienten maßgeschneiderte Therapie mit hoher Wirksamkeit und geringen Nebenwirkungen selektioniert werden.