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125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

22. - 25.04.2008, Berlin

Duale Inhibition von Raf-B und VEGFR2 reduziert Vaskularisierung und Wachstum des hepatozellulären Karzinoms

Meeting Abstract

  • corresponding author S.A. Lang - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • C. Moser - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • I. Brecht - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • B. Kaufmann - Novartis Oncology
  • A. Obed - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • H.J. Schlitt - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • E.K. Geissler - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg
  • O. Stöltzing - Klinik und Poliklinik für Chirurgie der Universität Regensburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 22.-25.04.2008. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2008. Doc08dgch8985

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2008/08dgch631.shtml

Veröffentlicht: 16. April 2008

© 2008 Lang et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Der Ras/Raf/MEK/ERK Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Progression und Angiogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Auch der Transkriptionsfaktor STAT3 stellt einen zentralen Promoter des HCC Tumorwachstums dar. Interessanterweise werden beide Signalsysteme auch mit der Motilität und Proliferation von Endothelzellen in Verbindung gebracht. Wir postulierten, dass eine duale Inhibition von Raf und VEGFR2 mittels eines „small-molecule“ Antagonisten (AAL881) im HCC sowohl auf Tumorzellen, als auch auf Endothelzellen sowie Perizyten wirkt, und konsekutiv das Tumorwachstum und die Angiogenese in vivo vermindern würde.

Material und Methoden: Für die experimentellen Untersuchungen wurden humane HCC Zelllinien (Huh-7, HepG2), Endothelzellen (HUVEC), sowie Perizyten (VSMCs) verwendet. Zur simultanen Blockade von Raf-Kinase und VEGFR2, wurde der „small-molecule“ Inhibitor AAL881 (Novartis, Basel) angewendet. Zytotoxische Effekte wurden in vitro mittels MTT Analysen bestimmt. Auswirkungen von AAL881 auf die Aktivierung von Signalwegen (ERK, MEK) und des Transkriptionsfaktors STAT3 in den Tumorzelllinien sowie HUVECs, wurde mittels Western Blot untersucht. Änderungen in der basalen sowie Wachstumsfaktor induzierten Migration der HCC Zellen, HUVECs sowie VSMCs, wurde in Boydenkammern evaluiert. Die Auswirkungen der kombinierten Raf-VEGFR2 Blockade auf das Tumorwachstum untersuchten wir in einen subkutanen Tumormodel (n=8-10/Gruppe). Am vierten Tag nach Tumorzellimplantation erhielten die Tiere entweder AAL881 oder Vehikel. Bei Versuchende (Tag 17) wurden die Tumore exzidiert, gewogen und für immunhistologische Analysen aufbereitet.

Ergebnisse: Eine Blockade von Raf führte in den HCC Zellen zu einer reduzierten Aktivierung von MEK, ERK sowie STAT3. Zudem konnte die konstitutive sowie HGF-induzierte Tumorzellmigration und –invasion signifikant reduziert werden (P<0.05). In HUVEC führte AAL881 zu einer verminderten Aktivierung von AKT und ERK sowie zu einer VEGFR2-unabhängigen Reduktion der STAT3 Aktivierung. Darüber hinaus konnte mittels AAL881 die Migration und die Proliferation von HUVEC und VSMC signifikant vermindert werden (P<0.05). Die Daten des Tumormodells sind in Tabelle 1 [Tab. 1] zusammengefasst.

Schlussfolgerung: Eine kombinierte Blockade von Raf und VEGFR2 führt zu einer effizienten Verminderung des Tumorwachstums und der Vaskularisierung von HCC Tumoren in vivo. Insbesondere kann durch Blockade von Raf auch ein biologischer (antiangiogenetischer) Effekt auf Endothelzellen sowie Perizyten erreicht werden, der VEGFR2 unabhängig ist. Demnach stellt eine kombinierte Inhibition von Raf und VEGFR2 ein viel versprechendes Konzept zur molekularen Therapie des HCC dar.