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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

FTY720 als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor (S1P-R) Agonist verbessert partiell die Mikrozirkulation des Pankreas nach Ischämie/Reperfusion

Meeting Abstract

  • corresponding author S. Meyer - Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg
  • H. Neeff - Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg
  • E. von Dobschütz - Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg
  • U.T. Hopt - Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg
  • O. Thomusch - Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg
  • O. Drognitz - Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch7715

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch212.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Meyer et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Der tierexperimentelle Ischämie/Reperfusionsschaden (IRS) des Pankreas ist mittels Intravitalmikroskopie vielfältig dokumentiert. Im Laufe der Jahre wurde in diesem Zusammenhang die Beteiligung zahlreicher inflammatorischer Mediatoren nachgewiesen mit dem Ziel, protektive Therapiestrategien zur Verminderung des Organschadens zu entwickeln. Insbesondere mTOR-Inhibitore, die therapeutisch zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Transplantation eingesetzt werden, zeigen im Tiermodell oftmals zusätzlich zur Immunsuppression eine protektive Wirkung auf den IRS. FTY720 ist der erste Wirkstoff einer neuen Wirkstoffklasse, die als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor (S1P-R) Agonisten bezeichnet werden. Unter dem Einfluss der Substanz sequestrieren naive und aktivierte CD4+-und CD8+T-Zellen sowie B-Zellen vom Blut und der Milz u.a. in die Lymphknoten, so daß der sogenannte „Homing“-Effekt dieser Zellen verstärkt wird. Ziel dieser Studie war es, den Einfluß von FTY720 auf die Mikrozirkulation des postischämischen Pankreas zu untersuchen.

Material und Methoden: Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Isofluran narkotisiert und in drei Gruppen eingeteilt: (I) Auslagerung des Pankreas ohne Ischämie (Kontrolle, n=7), (II) 60 min. Ischämie durch temporäre Okklusion der pankreasversorgenden Arterien gefolgt von 60 min. Reperfusion (Ischämie-Kontrolle, n=7), (III) 60 min I/R des Pankreas und FTY-Behandlung (2mg/kg KG FTY720 6h vor Ischämie, n=5). Die Quantifizierung der effektiven mikrovaskulären Permeabilität (P) erfolgte durch Anwendung der Digitalen Dynamischen Intravital-Epifluoreszenzmikroskopie, die Ermittlung der Funktionellen Kapillardichte (FKD) und der Leukozyten-Endothelzell-Interaktion (LEI) mittels intravitaler Video-Epifluoreszenzmikroskopie. Zusätzlich erfolgte nach Beendigung der Versuche eine Histologie mit HE-Färbung.

Ergebnisse: Ein Vergleich der Kontrollgruppe mit der I/R-Gruppe ergibt in der Permeabilität [(*10–7 cm/s) 0.052 ± 0.067 vs. 1.487 ± 0.281], der FKD [(cm/cm2) 360 ± 13 vs. 258 ± 12] und der LEI [(cells/mm2) 147 ± 23 vs. 310 ± 39] eine signifikante Verschlechterung der Mikrozirkulation mit erhöhter P, verminderter FKD und erhöhter LEI. Außer bei der Anzahl adhärenter Leukozyten (LEI 311) imponierte die Gruppe I/R mit zusätzlicher FTY720-Applikation 6h vor Ischämie mit einer signifikanten Verbesserung wesentlicher mikrozirkulatorischer Parameter [P 0.361 ± 0.355, FKD 331 ± 8]. Histologisch war bei der 6h-FTY720-Gruppe verglichen mit der Ischämie-Kontrolle eine deutliche Verminderung ödematösen Parenchyms zu verzeichnen. Statistische Signifikanz bei p < 0.05, ANOVA on ranks, Student-Newman-Keuls Test.

Schlussfolgerung: Mit dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, daß FTY720 -6h vor Ischämie appliziert- in wesentlichen Parametern einen protektiven Effekt auf die Mikrozirkulation des Pankreas nach Ischämie/Reperfusion besitzt. Im Vergleich zu herkömmlichen Immunsuppressiva wie bspw. mTOR-Inhibitoren wirkt FTY720 als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor (S1P-R) Agonist über einen völlig neuartigen Signalmechanismus. Möglicherweise korreliert die protektive Wirkung von FTY720 direkt mit dessen Plasmaspiegel. Auf welche Weise FTY720 im Detail den Ischämie-Reperfusions-Schaden vermindert, muß in Folgeexperimenten weiter untersucht werden.