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124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

01. - 04.05.2007, München

Mechanismen der Toleranzinduktion: Anti-CD4 (RIB5/2) versus CTLA4-Ig

Meeting Abstract

  • P. Brandenburg - Chirurgische Klinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin
  • A. Reutzel-Selke - Chirurgische Klinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin
  • J. Hartmann - Chirurgische Klinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin
  • A. Jurisch - Chirurgische Klinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin
  • M. Francuski - Chirurgische Klinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin
  • A. Pascher - Chirurgische Klinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin
  • P. Neuhaus - Chirurgische Klinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin
  • S.G. Tullius - Transplant Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston
  • corresponding author J. Pratschke - Chirurgische Klinik, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. München, 01.-04.05.2007. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2007. Doc07dgch6988

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2007/07dgch140.shtml

Veröffentlicht: 1. Oktober 2007

© 2007 Brandenburg et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Im Tiermodell wurden zahlreiche Strategien zur Induktion einer Transplantattoleranz entwickelt. Die Untersuchung zugrundeliegender Mechanismen unterschiedlicher Toleranzinduktionsprotokolle ist entscheidend für eine klinische Adaptation. In der vorliegenden Arbeit wurden Mechanismen der Toleranzinduktion nach Modifizierung von Signal 1 (anti-CD4 mAK RIB 5/2) mit den Ereignissen nach Blockade kostimulatorischer Signale (CTLA4-Ig, Signal 2) verglichen.

Material und Methoden: Nieren von DA Spenderratten wurden nach einer kalten Ischämiezeit von 6 Std. in bilateral nephrektomierte Lewis Empfänger transplantiert. Die Toleranz wurde entweder durch Verabreichung eines nicht-depletierenden anti-CD4 mAk (RIB 5/2: 10 mg/kg x 5 Tage; Tag -1 bis 4) oder durch Applikation von CTLA4-Ig (2.5 mg/kg, Tag 2 post Tx) induziert. 100 Tage nach Erst-Tx erfolgte in beiden Gruppen ein adoptiver Zelltransfer in subletal bestrahlte native Lewis Empfänger, die anschließend ein zweites DA-Nierentransplantat erhielten (Versuchsende: 20 Tage nach Zelltransfer/Zweit-Tx; keine weitere Immunsuppression; n=7/Gruppe). Am Versuchsende wurden die T-Zell-Frequenz sowie Anzahl und Aktivierung dendritischer Zellen (OX62+ DC) von Empfänger und Spender in Transplantat und Peripherie (Blut, Milz, Lymphknoten) untersucht (Durchflusszytometrie). Das Zytokinprofil wurde mittels ELISA, die T-Zell-Alloreaktivität mittels ELISPOT bestimmt.

Ergebnisse: Alle RIB 5/2 behandelten Tiere überlebten den ersten Beobachtungszeitraum von 100 Tagen gegenüber 64% in der CTLA4-Ig behandelten Gruppe. Transplantate überlebender Tiere zeigten eine normale Funktion und Morphologie. Die Anzahl CD4+ T-Zellen in der transferierten Milzzellpopulation war in der CTLA4-Ig Gruppe signifikant niedriger (p<0.05), die Frequenz CD4+CD25+ T-Zellen hingegen vergleichbar. 20 Tage nach Zelltransfer war die T-Zell-Alloreaktivität nach initialer CTLA4-Ig Behandlung deutlich erhöht (p=0.06). Zusätzlich zeigten sich signifikant höhere INF-γ sowie IL-10 Konzentrationen (p<0.05). Initial CTLA4-Ig behandelte Tiere zeigten 20 Tage nach Zelltransfer eine verringerte Frequenz CD4+CD25+ T-Zellen in Blut, Lymphknoten und Transplantat sowie eine signifikante Reduzierung in der Milz (p=0.001). Der Anteil donorspezifischer (RT1Aab+), aktivierter (CD86+) Zellen innerhalb der dendritischen Zellpopulation war in der CTLA4-Ig behandelten Gruppe in Transplantat und Blut signifikant niedriger (RT1Aab+CD86+ DCs, Transplantat: 4.2±2.4 vs. 9.4±2.3%, p<0.01; Blut: 4.5±1.6 vs. 8.6±3.3%, p<0.05), bei gleichzeitig signifikant erhöhter Frequenz dieser Zellpopulation in Milz und Lymphknoten (Milz: 30.5±8.4% vs. 19.0±5.4%; LK: 7.4±4.1 vs. 1.8±1.2%, p<0.01).

Schlussfolgerung: In einem Modell starker Histoinkompatibilität konnte eine adoptiv übertragbare Toleranz durch unterschiedliche Induktionsprotokolle nach verlängerter kalter Ischämie erzielt werden. Die CTLA4-Ig induzierte Toleranz war im Vergleich zu einer Signal 1-modifizierenden Toleranzinduktion durch verstärkte T-Zell-Alloreaktivität, gesteigerte Zytokinproduktion und verminderte Anzahl CD4+CD25+ T-Zellen nach Toleranztransfer gekennzeichnet. Die Frequenz und Aktivierung spenderspezifischer dendritischer Zellen war in beiden Protokollen signifikant unterschiedlich.