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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Die genetische Inaktivierung der c-Jun N-terminalen Kinase 1 und 2 (JNK1 und JNK2) verschlimmert die chronische DSS-Colitis der Maus

Meeting Abstract

  • corresponding author A.M. Chromik - Chirurgische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum
  • A.M. Müller - Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum
  • J. Körner - Chirurgische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum
  • O. Belayev - Chirurgische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum
  • F. Schmitz - Medizinische Klinik I, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum
  • T. Herdegen - Institut für Pharmakologie der Universität Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • U. Mittelkötter - Chirurgische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum
  • W. Uhl - Chirurgische Klinik, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch4716

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch599.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Chromik et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Die Gruppe der mitogen aktivierten Proteinkinasen (MAPK) stellt durch ihre Beteiligung bei entzündlichen Signaltransduktionswegen einen neuen Angriffspunkt in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) dar. Das gilt besonders für die zur Gruppe der MAPK gehörenden c-Jun N-terminalen Kinasen (JNKs) mit ihren drei Isoformen JNK1-3. Dabei ist unklar, welche dieser drei Isoformen beteiligt ist. In der vorliegenden Studie wurde die Funktion von JNK1 und JNK2 in der chronischen DSS-Colitis (Dextran Sulfat Sodium) an JNK1 und JNK2 knockout Mäusen untersucht.

Material und Methoden: In JNK1 knockout (JNK1 ko) und JNK2 knockout (JNK2 ko) Mäusen sowie den entsprechenden Wildtyp-Kontrollen (WT1, WT2) erfolgte die Induktion einer chronischen DSS Colitis durch zyklische Verabreichung von 1,7% DSS-Lösung und reinem Trinkwasser für jeweils 5 Tage über einen Zeitraum von 30d (n = 12). Zusätzlich erhielt je eine Kontroll-Gruppe nur Trinkwasser (n = 9). Neben Erfassung von Mortalitätsdaten erfolgte die tägliche klinische Beurteilung der Tiere mittels Disease Activity Index (DAI), wobei Körpergewicht, Stuhlbeschaffenheit und Auftreten von (okkultem) Blut erfasst wurden. Die histologische Quantifizierung der Entzündungsreaktion erfolgte mittels Crypt Damage Score (CDS). Die statistische Auswertung erfolgte mittels ANOVA für DAI- und CDS-Werte. Überlebenskurven und Hazard Ratio wurden mittels Log Rank Test und Cox Regressionsanalyse berechnet. P-Werte ≤ 0.05 wurden als signifikant angesehen.

Ergebnisse: Weder JNK1 ko noch JNK2 ko schützt die Mäuse vor der Entwicklung einer chronischen Colitis im Vergleich zu den Wildtyp-Kontrollen (WT1, WT2). Ganz im Gegenteil zeigten sich für JNK2 ko signifikant erhöhte DAI Werte (p ≤ 0.001). Die Mortalität im JNK2 ko war mit 75% gegenüber 33% im WT2 signifikant erhöht (p≤ 0.05) – mit einer Hazard Ratio von 3.6 für JNK2 ko (p ≤ 0.05, 95% CI 1.1 – 12.1). Zwar unterschieden sich DAI und Mortalität nicht zwischen JNK1 ko und WT1, jedoch zeigte sich ein erhöhter CDS im Coecum von JNK1 ko Tieren (p ≤ 0.05).

Schlussfolgerung: Entgegen den Erwartungen verschlimmert die genetische Inaktivierung von JNK2 – und im geringeren Maße JNK1 - den klinischen Verlauf und das histologische Ergebnis der DSS Colitis. Möglicherweise führt die Inaktivierung der ansonsten pro-apoptotischen Gene JNK1 und JNK2 zu einem verlängerten Überleben und verstärkten Aktivität von proinflammatorischen Immunzellen und damit zur Zunahme der Inflammation. Pharmakologische Therapiestrategien auf Basis der JNK-Inhibition müssen daher kritisch hinterfragt werden.