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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Rolle der Hämoxygenase-1 bei der Pathogenese der Kolitis

Meeting Abstract

  • corresponding author S. Farkas - Chirurgische Klinik der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • G. Paul - Innere Medizin I der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • F. Bataille - Institut für Pathologie der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • T.Y. Tsui - Chirurgische Klinik der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • E.K. Geissler - Chirurgische Klinik der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • H.-J. Schlitt - Chirurgische Klinik der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland
  • H. Herfarth - Innere Medizin I der Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch5294

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch598.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Farkas et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) sind durch eine Destruktion der Mukosa und eine sich selbst aufrechterhaltende Entzündungsreaktion charakterisiert. Deshalb ist die Wiederherstellung der mucosalen Integrität entscheidend für die Therapie der Erkrankung. Die Fähigkeit einer Zelle, Hämoxygenase-1 (HO-1) zu exprimieren, spielt eine wesentliche Rolle, um oxidativen Stress überwinden zu können und die zelluläre Homöostase zu bewahren. Die HO-1 spaltet Häm enzymatisch in Biliverdin, freies Eisen und Kohlenmonoxid und hat somit anti-inflammatorische, anti-apoptotische und anti-proliferative Eigenschaften. HO-1 ist normalerweise gering oder nicht nachweisbar und wird durch Zytokine oder bakterielles Lipopolysaccharid rasch hochreguliert. Ziel dieser Studie war es, das Verteilungsmuster der HO-1 in der Darmmucosa von Patienten mit CED zu untersuchen. Im DSS-induzierten Kolitis Modell wurden dann die Effekte einer chemisch induzierten HO-1 Überexpression HO-1 im DSS-induzierten Tiermodell evaluiert. Darüber hinaus sollten mögliche anti-apoptotische Effekte der HO-1 untersucht werden.

Material und Methoden: Die Expression von HO-1 im Darm wurde an Biopsien von 24 Patienten (7 Kontrollen; Divertikulitis, ischämische- oder radiogene Kolitis), 10 Morbus-Crohn-Patienten und 7 Patienten mit Colitis ulcerosa) untersucht. Die Expression der HO-1 in Epithelzellen und Makrophagen wurde separat beurteilt. Eine akute (3% DSS im Trinkwasser über 7 Tage) Kolitis wurde bei Balb/c-Mäusen induziert. Der HO-1-Induktor Cobalt-Protoporphyrin (CoPP) oder Träger wurde entweder vor DSS Gabe oder an Tag 3 und 5 der DSS Applikation als therapeutischer Ansatz i.p. appliziert. Nach 7 Tage wurde das Kolon zur Histologie und TUNEL Färbung entnommen. In vitro wurden die HO-1 Expression durch CoPP in CH11 stimulierten HT-29 Kolon-Zellen induziert. Die Caspase-3 Aktivierung als Marker für die Apoptose wurde mit Hilfe eines kolorimetrischen Assays bestimmt.

Ergebnisse: Bei Kontrollpatienten korrelierte die HO-1-Expression gut mit dem Entzündungsgrad. Im Gegensatz zu stark entzündeter Kontroll-Mukosa war die HO-1-Expression bei stark entzündeter Mukosa von CED-Patienten herabreguliert und zeigte ein heterogenes Verteilungsmuster in der Epithelzellschicht. In vitro zeigte sich eine dosisabhängige Herabregulation der Caspase 3 Aktivität in HT 29 Zellen, was auf eine anti-apoptotische Funktion der HO-1 im Darm hinweist. Im präventiven Ansatz zeigte sich in vivo eine deutliche Reduktion der Entzündung bei DSS Kolitis, was mit einer reduzierten Anzahl von apoptotischen Epithelzellen in der TUNEL-Färbung einher ging. Im Gegensatz dazu konnte im therapeutischen Ansatz keine entsprechende Verbesserung der Entzündungsreaktion erreicht werden.

Schlussfolgerung: Wir konnten erstmals in humanen Biopsien zeigen, dass die HO-1 Expression bei stark enzündeter Mukosa von Patienten mit CED, im Gegensatz zu unspezifisch entzündeter Kontrollmukosa, deutlich herabreguliert ist. In vitro und in vivo wurden ein deutlicher anti-apoptotischer Effekt der HO-1 Überexpression nachgewiesen. In Modell der akuten DSS Kolitis konnte eine protektiver, jedoch kein therapeutischer Effekt der chemischen HO-1 Überexpression gezeigt werden. In Zusammenschau der klinischen und experimentellen Befunde erscheint eine ausreichende Expression von HO-1 zur Kontrolle einer mukosalen Entzündungsreaktion notwendig. Zur Evaluation einer therapeutischen Strategie müssen weitere Studien durchgeführt werden.