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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Sensibilisierung resistenter Pankreastumorzelllinien gegenüber einer CD95 vermittelten Apoptose durch Casein Kinase 1 (CK1) spezifische Inhibitoren

Meeting Abstract

  • C. Brockschmidt - Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinik Ulm, Ulm, Deutschland
  • T. Eismann - Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinik Ulm, Ulm, Deutschland
  • H. Kalthoff - Abteilung für Allgemein- und Thoraxchirurgie, Arbeitsgruppe Molekulare Onkologie, Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Kiel, Deutschland
  • D. Henne-Bruns - Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinik Ulm, Ulm, Deutschland
  • A. Trauzold - Abteilung für Allgemein- und Thoraxchirurgie, Arbeitsgruppe Molekulare Onkologie, Universitätsklinik Schleswig-Holstein, Kiel, Deutschland
  • corresponding author U. Knippschild - Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinik Ulm, Ulm, Deutschland

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch5010

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch521.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Brockschmidt et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Pankreastumore weisen eine hohe Resistenz gegenüber der Strahlentherapie und konventionellen Chemotherapiekonzepten auf. Ziel ist es daher, die Wirkungen spezifischer Inhibitoren neuer potenzieller Targetmoleküle auf das Proliferationsverhalten etablierter Pankreastumorzelllinien in vitro und auf das induzierte Tumorwachstum im orthotopen Xenotransplantationsmodell zu charakterisieren. Mitglieder der CK1 Familie, die wichtige Funktionen bei der Regulation proliferativer und apoptotischer Prozesse besitzen, stellen hierbei interesssante Targets für die Entwicklung neuer Behandlungstherapien aggressiver Tumore dar.

Material und Methoden: Immunhistochemischer Nachweis der Expression von CK1δ in Geweben und Organen junger adulter Balb/C Mäuse in Gefrieschnitten und Paraffin-eingebettetem Material. pankreatischem Normal- und Tumorgewebe. Die Auswirkungen der CK1 Inhibition durch IC261 oder CKI-7 alleine oder in Kombination mit dem CD95 spezifischen Antikörper CH11 wurde mit Hilfe von FACS-Analysen, Immunofluoreszenzanalysen und Video-time-lapse Experimenten charakterisiert. Veränderungen in der Expressionsrate pro- und antiapoptotischer Proteine nach Einzel- bzw. Kombinationsbehandlung wurden in Western Blot Analysen nachgewiesen. Die Auswirkungen von IC261 auf das Wachstum transplantierter Pankreastumorzellen im orthotopen Xenotransplantationsmodell wurden untersucht.

Ergebnisse: Da immunhistochemische Unterschiede in der Expression von CK1δ in duktalen Adenokarzinomen des Pankreas im Vergleich zu derjenigen im Normalgewebe nachweisbar sind, wurde der Einfluss des CK1δ/ε spezifischen Inhibitors IC261 auf das Wachstum etablierter Pankreastumorzelllinien untersucht. Es zeigte sich, dass IC261 das Wachstum aller bisher untersuchten Pankreastumorzelllinien hemmt. Er beeinflusst die Ausbildung des mitotischen Spindelapparates und führt vorwiegend zu einer Akkumulation von Zellen mit einem DNA-Gehalt von 4N. Eine Kombinationsbehandlung CD95 resistenter Panc89 Zellen mit IC261 oder CKI-7 und dem CD95 spezifischen Antikörper CH11 führt zu einer massiven Induktion von Apoptose (Faktor 4), angezeigt durch eine Aktivierung von Effektorcaspasen und durch eine Erniedrigung der Expressionslevel antiapoptotischer Proteine. Erste Tierversuche belegen zudem, dass IC261 alleine das Tumorwachstum in vivo hemmen kann.

Schlussfolgerung: Unsere Untersuchungen zeigen, dass CK1 spezifische Inhibitoren ein Potential für die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte (Einzel- und/oder Kombinationstherapien) für das Pankreaskarzinom aufweisen.