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123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

02. bis 05.05.2006, Berlin

Die Tyrosinkinasen-Inhibitoren Imatinib (Glivec) und NVP-AEE788 und der mTOR-Inhibitor Sirolimus hemmen das Wachstum von Gallengangskarzinomen in vitro und in vivo

Meeting Abstract

  • corresponding author F. Serr - Chirurgische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig
  • M. Wiedmann - Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig
  • T. Kamenz - Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig
  • A. Tannapfel - Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Leipzig
  • J. Mössner - Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig
  • J. Hauss - Chirurgische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig
  • K. Caca - Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig
  • H. Witzigmann - Chirurgische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie. 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Berlin, 02.-05.05.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. Doc06dgch5241

Die elektronische Version dieses Artikels ist vollständig und ist verfügbar unter: http://www.egms.de/de/meetings/dgch2006/06dgch166.shtml

Veröffentlicht: 2. Mai 2006

© 2006 Serr et al.
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Gliederung

Text

Einleitung: Ziel dieser experimentellen Studien war es, die Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib (Glivec), ein Inhibitor der Tyrosinkinaserezeptoren bcr-abl, c-kit und PDGFR, und NVP-AEE788, ein Inhibitor der Tyrosinkinaserezeptoren ErbB-1, ErbB-2 und VEGF-R2, und das antiproliferativ/antiangiogenetisch-wirksame Immunsuppressivum Sirolimus (Rapamycin) in ihrer Wirkung auf humane Gallengangstumoren zu testen.

Material und Methoden: In vitro: An 3-12 Karzinomzelllinien der Gallenwege (Gallenblase, extrahepatisch, intrahepatisch) wurden im Zellwachstumsassay verschiedene Konzentrationen von Imatinib (1-20 µM), NVP-AEE788 (0-5 µM) und Sirolimus (0,025-1000 nM) getestet. Zusätzlich wurden in Zelllinien der Imatinib-Versuchsreihe die Expression der Tyrosinkinasen c-kit und PDGFR bzw. ihrer Liganden SCF und PDGF mittels RT-PCR bestimmt. Zelllinien, die mit NVP-AEE788 behandelt wurden, wurden hinsichtlich ihrer ErbB-1, ErbB-2 und VEGFR-2-Expression mittels Western-Blot untersucht. In vivo: Immundefizienten NMRI-Mäusen wurden 5 Mio. Tumorzellen der Zelllinien EGI-1 und Mz-ChA-2 subkutan in den Rücken injiziert. Nach Erreichen eines Tumorvolumens von 150-200 mm3 erfolgte die tägliche Verabreichung von 50 mg/kg Imatinib i.p., 30 mg/kg NVP-AEE788 p.o. bzw. 1,5 mg/kg Sirolimus i.p. über einen Zeitraum von 15 (Imatinib, NVP-AEE788) oder 30 Tagen (Sirolimus). Plazebogruppen dienten als Kontrolle.

Ergebnisse: In vitro: Imatinib: 50% der Zelllinien wiesen eine c-kit Expression auf bzw. 100% eine Expression des c-kit Liganden SCF. Die Zellkulturversuche ergaben für Imatinib eine IC50 der Wachstumsinhibition von 10 µM für c-kit positive Zelllinien. c-kit negative Zelllinien zeigten eine signifikant geringere Wachstumsinhibition. Es fand sich keine Korrelation zwischen dem PDGF-Rezeptor-Status (75% der Zelllinien waren positiv) und der Sensitivität gegenüber Imatinib. NVP-AEE788: Für NVP-AEE788 ergab sich eine IC50 von < 1 µM für 4 bzw. von < 10 µM für 3 Zelllinien. Alle Zelllinien zeigten eine Expression von ErbB-1, ErbB-2 und VEGFR-2. Sirolimus: Eine Behandlung mit Sirolimus resultierte in einer IC50 von < 1 nM für 2 bzw. von < 10 nM für 1 Zelllinie. Keine der jeweils getesteten Zelllinien zeigte eine Resistenz gegenüber NVP-AEE788 oder Sirolimus. In vivo: In mit c-kit positiven Mz-ChA-2-injizierten Mäusen erbrachte die Behandlung mit Imatinib bis zum 15. Tag nach Therapiebeginn eine signifikante Reduktion des Tumorvolumens (56,4%, P<0,05), jedoch in mit c-kit negativen EGI-1-injizierten Mäusen nur einen schwachen Effekt (13,5%, n.s.). Eine relevante Reduktion des Tumorvolumens wurde durch NVP-AEE788 bis zum Tag 15 sowohl in EGI-1- (66,5%, P<0,01) als auch in Mz-ChA-2-injizierten Mäusen (68%, n.s., da n=4) erreicht. Ebenfalls entwickelten Sirolimus-behandelte Versuchstiere bis zum 30. Tag einen signifikant kleineren Tumor (EGI-1: 78,4%; Mz-ChA-2: 76,5%, P<0,001). Eine Arzneimittel-bedingte Toxizität trat bei keiner der Substanzen auf.

Schlussfolgerung: Imatinib (c-kit expressionsabhängig), NVP-AEE788 und Sirolimus führen in vitro und in vivo zu einer signifikanten Inhibition des Wachstums von humanen Gallengangskarzinomzelllinien und stellen somit potentielle Substanzen für Phase I/II-Studien beim nicht resektablen Gallengangskarzinom dar. Auf Grund des c-kit Nachweises in humanen Gallengangskarzinomen wurde eine Phase II-Studie bei der Ethikkommission eingereicht.