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Die Überexpression des Enzyms Cyclooxygenase 2 in Kopf-Hals-Karzinomen ist ein möglicher Mechanismus für die Induktion von regulatorischen T Zellen vom Typ 1
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Published: | April 22, 2008 |
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Hypothese: Die Überexpression des Enzyms COX-2 in Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereichs (HNSCC) fördert ein immuntolerantes Tumormilieu durch Induktion von regulatorischen T Zellen vom Typ 1 (Tr1 Zellen).
Methoden: CD4+CD25-T Zellen, isoliert aus peripherem Blut von 20 Normalkontrollen, wurden mit autologen unreifen dendritischen Zellen und den Zytokinen IL-2, IL-10 und IL-15 in einem etablierten Tr1 in vitro System (IVS) mit Tumorzellen kokultiviert, die mit einem COX-2-Expressionsplasmid transfiziert wurden. Die Kultivierung erfolgte in An- oder Abwesenheit des COX-Inhibitors Diclofenac.
Nach 10 Tagen wurden die Lymphozyten im Durchflusszytometer phänotypisiert und deren Suppressions-Aktivität in CFSE Funktionsassays +/- Antikörper gegen IL-10 oder TGF-β1 evaluiert. Zytokine in den Kulturüberständen wurden im ELISA gemessen.
Ergebnisse: COX-2+ HNSCC Tumorzellen induzierten die Expansion von Tr1 Zellen mit dem Phänotyp CD4+CD25-IL2Rγ+FoxP3+IL-10+TGF-β1+ und hoher suppressiver Aktivität. COX-2-Tumorzellen führten zur Proliferation von T Zellen mit verringerter Expression des IL2Rγ (p=0,0001), FoxP3 (p=0,05), IL-10 (p=0,035) und geringer suppressiver Funktion. Während COX-2+ Kulturen stark positiv für IL-10 und TGF-β1 waren (Mediane: 615 pg/mL and 824 pg/mL), zeigten COX-2-Kulturen einen signifikant geringeren Gehalt dieser Zytokine (p<0,0001) im Überstand. Die Inhibition von COX-2 durch Diclofenac verhinderte die Induktion von Tr1 Zellen.
Die Blockierung von IL-10 und TGF-β1 im CFSE-Assay hob die suppressive Aktivität der Tr1 Zellen auf.
Schlussfolgerungen: Die Überexpression von COX-2 in HNSCC spielt durch Induktion immunsuppressiver Tr1 Zellen eine bedeutende Rolle in der Tumor-vermittelten Immuntoleranz.
Unterstützt durch: Philip Morris USA, Inc. and Philip Morris International, NIH – National Institute of Health, USA