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Bei der Assoziationsanalyse in einer Region eng gekoppelter Marker führt die Anzahl der Markerkombinationen, die im Rahmen einer Haplotypanalyse getestet werden können, schnell zu einem multiplen Testproblem. Einerseits ist wegen des Kopplungsungleichgewichts zwischen den Markern bei einer Bonferroni-Korrektur mit der Anzahl der getesteten Markerkombinationen mit einem Power-Verlust zu rechnen, andererseits muß die Multiplizität beachtet werden, da das Kopplungsungleichgewicht zwischen den Markern i.A. nicht vollständig ist.

Wir stellen eine Simulationsprozedur vor, die es erlaubt, die globale Hypothese zu testen, dass keine der betrachteten Markerkombinationen mit dem interessierenden Phänotyp assoziiert ist. Wir betrachten alle möglichen Markerkombinationen, insbesondere auch solche, die nur aus einem Marker bestehen. Da wir Kombinationen mit unterschiedlicher Markeranzahl betrachten, haben die entsprechenden Teststatistiken jeweils andere Größenordnungen und können nur über ihre P-Werte verglichen werden. Unglücklicherweise sind zur Haplotypanalyse oftmals schon Simulationsprozeduren nötig, um nur eine einzelne Markerkombination auszuwerten. Es scheint also so, als ob "Simulationen über Simulationen" nötig wären, um einen P-Wert für unsere globale Hypothese zu bestimmen, eine Aufgabe, die in vielen Situationen aus Zeitgründen nicht zu bewältigen wäre. Es ist aber möglich, eine allgemeine Strategie zu beschreiben, die mit "einfachen Simulationen" auskommt und bei Haplotypanalysen direkt angewendet werden kann.

Simulationsstudien für Fall-Kontroll Studien und Kernfamilien zeigen, dass unter der Nullhypothese unser korrigierter P-Wert das vorgegebene Niveau einhält, und dieses im Gegensatz zur Bonferroni-Korrektur auch ausschöpft. Entsprechend ergibt sich unter verschiedenen Krankheitsmodellen mit unserer Methode eine höhere Power als mit der Bonferroni-Korrektur. Es zeigt sich darüber hinaus, dass mit unserer adäquaten Korrektur die Haplotypanalyse der Single-Markeranalyse tatsächlich überlegen ist, während dieser Effekt bei der Bonferroni-Korrektur verloren gehen kann.

Die von uns vorgestellte Methode berücksichtigt das Kopplungsungleichgewicht der Marker einer Region und die Multiplizität bei der Haplotypanalyse verschiedener Markerkombinationen in angemessener Weise. Durch die simultane Betrachtung verschiedener Markerkombinationen, einschließlich der Single-Marker-Analyse, kann unsere Methodik zur Vereinheitlichung und Kanonisierung der Assoziationsanalyse beitragen.