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Lovastatin hemmt TGF-beta-vermittelte Myofibroblastentransdifferenzierung
Lovastatin inhibits TGF-beta-induced myofibroblast transdifferentiation
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Published: | September 18, 2006 |
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Ziel
Die Transdifferenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten bildet die zelluläre Grundlage von Vernarbungsreaktionen und trägt auch zur Vernarbung von Sickerkissen nach fistulierender Glaukomoperation bei. Dieser Prozess wird durch das Zytokin TGFbeta, Zell-Matrix-Interaktionen und Rho-abhängige Zellkontraktilität beeinflusst. Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase wie Lovastatin hemmen neben der Synthese von Cholesterin auch die Bildung anderer Derivate des Isoprenyl-Metabolismus, die als Lipidanker für die Lokalisation und Funktion von Signalproteinen wie Rho notwendig sind. Da Statine die Wirkung der GTPase Rho hemmen können untersuchten wir, ob durch Lovastatin eine Modulation der TGFbeta-induzierten Myofibroblastentransdifferenzierung möglich ist.
Methode
Humane Tenonfibroblasten wurden mit Lovastatin oder Lovastatin und Mevalonat vorbehandelt und anschließend mit TGFbeta stimuliert. Die myofibroblastäre Transdifferenzierung wurde durch Nachweis von glattmuskulärem Aktin (SMA) mittels RealTime PCR und Westernblot, Beobachtung des Einbaus von SMA in Stressfasern mittels Immunfluoreszenzmikroskopie sowie funktionell in Gelkontraktionsassays untersucht.
Ergebnisse
Lovastatin hemmt die TGFbeta-induzierte Transdifferenzierung zu Myofibroblasten. Dies betrifft die de novo Synthese des Markergens SMA, strukturell den Einbau von SMA in Stressfasern sowie funktionell die erhöhte Kontraktilität im Gelkontraktionassay. Durch zusätzliche Gabe von Mevalonat, dem Produkt der HMG-CoA Reduktase, konnte diese Inhibition rückgängig gemacht werden.
Schlussfolgerungen
Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Transdifferenzierung zu Myofibroblasten von Lovastatin durch Verminderung Rho-vermittelter Zellkontraktilität gehemmt werden kann. Die breite klinische Erfahrung mit Statinen sowie die Möglichkeit, einen zu starken Lovastatin-Effekt mittels Mevalonat wieder aufzuheben, lassen Statine als antifibrotische Substanzklasse attraktiv erscheinen.