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Joint German Congress of Orthopaedics and Trauma Surgery

02. - 06.10.2006, Berlin

Genetische Faktoren und geschlechtsspezifische Unterschiede bestimmen die Entzündungsantwort im Endotoxin-Schock

Meeting Abstract

  • H. Trentzsch - Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München Großhadern, München, Germany
  • D. Stewart - Div. of Pediatric Surgery, Johns-Hopkins-University, Baltimore, United States of America
  • M. Torres - Div. of Pediatric Surgery, Johns-Hopkins-University, Baltimore, United States of America
  • B. Fulton - Div. of Pediatric Surgery, Johns-Hopkins-University, Baltimore, United States of America
  • R. Reeves - Dept. of Physiology, Johns-Hopkins-University, Baltimore, United States of America
  • A. de Maio - Div. of Pediatric Surgery, Johns-Hopkins-University, Baltimore, United States of America

Deutscher Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie. 70. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie, 92. Tagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie und 47. Tagung des Berufsverbandes der Fachärzte für Orthopädie. Berlin, 02.-06.10.2006. Düsseldorf, Köln: German Medical Science; 2006. DocE.7.4-682

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Published: September 28, 2006

© 2006 Trentzsch et al.
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Das biologische Geschlecht wird als Risikofaktor für septische Zustandsbilder kontrovers diskutiert. Wir haben geschlechtsspezifische Einflüsse unter Berücksichtigung genetischer Faktoren auf die Entzündungsantwort im Tiermodell untersucht.

Genotypisch verschiedenen, homozygoten Mäusen der Stämme A/J, C57BL6/J (=B6), DBA/2J, BALB/cJ und AKR/J) im Alter von 8 Wochen wurde bakterielles Endotoxin (LPS, 15mg/kg KG) intraperitoneal injiziert. Als Marker der Entzündungsantwort wurden Plasmaspiegel der Zytokine TNF-α und IL-10 1,5h nach LPS-Gabe mit ELISA gemessen. Einige Tiere wurden nach operativer Entfernung der Gonaden für 14d mit 17-β-Estrogen (EST, 23.8µg/d), 5-α-Dihydrotestosteron (DHT, 357µg/d) oder Placebo behandelt. Statistische Verfahren: Mann-Whitney-U-Test (MW), Kruskal-Wallis Varianzanalyse (ANOVA) bzw. Fischer`s exakter Test (FI), alle Daten sind Mittelwerte ±SEM. Die LPS-induzierte Entzündungsantwort von B6-Männchen (M) und Weibchen (W) war unterschiedlich (TNF-α: B6-W= 2086 ±388 (n=50) vs B6-M= 4158 ±279 pg/ml (n=43), p<0.001, MW). Im Vergleich mit A/J zeigt sich ein anderen Phänotyp innerhalb derselben Spezies: kein Unterschied zwischen A/J-M und –W (TNF-α: A/J-W= 4719 ± 488 (n=60) vs A/J-M= 4400±503 pg/ml (n=39) MW), im Vergleich mit B6-M haben A/J-M höhere TNF-α und niedrigere IL-10 Spiegel (p<0.001, MW). Nach Kastration (CX) bzw. Ovariektomie verändern sich die Zytokinmuster abhängig vom jeweiligen Stamm. So zeigen CX-B6-M erhöhte TNF-α Spiegel nach Behandlung mit Placebo (n=15) oder EST (n=11) im Vergleich mit nicht-CX-B6-M (4158±763 bzw. 6298±844 vs 2086±388 (n=50), p<0.05, ANOVA) während es in den anderen Stämme unter EST zu einem TNF-α-Abfall kam (p<0.05, ANOVA). EST führte bei fast allen Stämmen zu einem IL-10-Anstieg (p<0.05, ANOVA), bei DBA/2J und BALB/cJ bleibt EST ohne Effekt. Aus den Daten der Tochter-Generation F1 von A/J und B6 geht hervor, daß diese Phenotypen unabhängig von Geschlechtschromosomen oder genetischem Imprinting vererbt werden. Von der Verringerung des systemischen Androgenspiegels wird allgemein ein Überlebensvorteil erwartet. Überraschend zeigen hier aber nur A/J Mäuse durch CX einen Überlebensvorteil (CX 90% Überleben (n= 44) vs 25% bei nicht-CX (n=44), p<0.05, FI). Dabei ändert CX das Verhältnis von pro- zu antiinflammatorischer Komponente der Entzündungsantwort (Abfall der TNF-α/IL-10 Ratio von 3,2 auf 1,7; p=0.004, MW). Diese Eigenschaft wird offenbar auf dem A/J X-Chromosom vererbt, da sowohl konsomische B6-ChXA/J/NaJ Mäuse als auch F1-Mäuse mit einem A/J X-Chromosom nach CX besser überleben. Biologisches Geschlecht und Sexualsteroide modulieren die LPS-induzierte Entzündungsreaktion mit Auswirkung für das Überleben. Dies wird durch genetische Faktoren beeinflusst und trägt so zur individuellen Variabilität bei. Hierin sehen wir eine Erklärung für gegensätzliche Aussagen über geschlechtsspezifische Unterscheide.