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PET basierte neoadjuvante Chemotherapie beim Adenokarzinom des gastroösophgealen Übergangs Typ I und II (MUNICON I): der VEGF 936C>T Polymorphismus ist prädiktiv für die Prognose
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Published: | April 16, 2008 |
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Einleitung: Die Responsefrühevaluation durch das FDG-PET ist beim AEG I/II prädiktiv für Response und Prognose [Ref. 1], [Ref. 2]. Eine PET basierte Therapiemodifikation wurde erstmals im Rahmen der MUNICON I Studie durchgeführt, wobei sich die metabolische Response als Surrogatparameter für Response und Prognose bestätigt hat. Metabolische Responder zeigten initial einen höheren FDG-uptake als Nonresponder (p=0.018) [Ref. 3]. Eine Assoziation des VEGF 936C>T Polymorphismus (T-Allels: niedrigerer VEGF Expression) mit der Höhe des FDG-uptake wurde in der Literatur für das Mammakarzinom beschrieben [Ref. 4]. Daher sollte in dieser Studie sollte die Assoziation des VEGF 936C>T Polymorphismus mit FDG-uptake, Response sowie Prognose im MUNICON I Kollektiv überprüftt werden.
Material und Methoden: Analysiert wurden das aktuelle eventfreie Überleben (median 21,1 +4,6 Monate) der 110 Patienten der MUNICON I Studie (103 Männer, 7 Frauen; 75 AEG I, 35 AEG II; Lauren Klassifikation: 92 intestinal, 18 nicht intestinal; Grading: 110 cT3; 94 cN+, 16 cN0). Das klinische, histopathologische und metabolische Ansprechen war jeweils prognostisch relevant (log rank: p=0,001; p=0,001; p=0,008). Die konstitutionelle DNA wurde aus Blutlymphozyten isoliert. Die Genotypen wurden durch PCR mit konsekutiver Gelelektrophorese bestimmt. Die Genotypen C/T und TT (niedrigerer Expression) werden aufgrund der geringen Allelfrequenz von TT in den folgenden Analysen zusammengefasst.
Ergebnisse: Bei 102 Patienten konnte der Genotyp (72 CC, 24 CT, 6 TT) bestimmt werden. Es besteht keine signifikante Assoziation der VEGF Genotypen (CC und CT/TT) mit dem FDG-uptake vor Therapie, am Tag 14 oder mit der prozentualen Abnahme nach 14 Tagen (p=0,76; p=0,53; p=0,73). Ebenso zeigt sich keine Assoziation der Genotypen mit klin. (p=0,24), histopath. (p=0,34) oder metabol. Ansprechen (p=0,47). Das mediane eventfreie Überleben liegt für den CC Genotyp bei 29,3 Monaten, für den CT/TT bei 11,7 Monaten (p=0.04). Eine multivariate Analyse für das Gesamtkollektiv unter Einschluß der etablierten Responseparameter (klin., histopath. und metabol.) sowie des Genotyps (CC oder CT/TT) ermittelt den histopathologischen Regressionsgrad (p=0,005; RR 2,7; 95% CI 1,3-5,4) und den Genotyp (p=0,042; RR 0,56; 95% CI 0,32-0,98) als unabhängige Prognosefaktoren. Eine Kombination der Parameter „VEGF Genotyp und metabolisches Ansprechen“ ermöglicht, drei Gruppen mit signifikant unterschiedlicher Prognose (p=0,003) zu definieren: I: Responder+CC: med. ÜL 43,0 Mon); II : Nonresponder+CC: med ÜL 19,1 Mon. oder Responder+CT/TT: med. ÜL 20,1 Mon), III (Nonresponder+CT/TT: med ÜL: 6,7 Mon.). Die Kombination von metabolischer Response und Genotyp wird in der Coxregression bei Einschluß von klin. und histopath. Response als einziger unabhängiger Prognosefaktore ermittelt (III: Referenzgruppe, p=0,004; I: p=0,001; RR 0,27; 95% CI 0,13-0,59; II: p=0,03; RR 0,47; 95% CI 0,24-0,93).
Schlussfolgerung: Der 936C>T Polymorphismus des VEGF ist beim AEG I/II prädiktiv für die Prognose, aber nicht für das Ansprechen. Eine Assoziation dieses Polymorphismus mit der Höhe des FDG-uptake konnte nicht bestätigt werden. Die Kombination der VEGF Genotypen mit dem FDG-PET nach 2 Wochen ermöglicht die Definition von drei prognostisch extrem differenten Patientenkollektiven, die Grundlage zur weiteren Therapiestratifizierung sein könnte, jedoch in einen unabhängigen Kollektiv prospektiv evaluiert werden sollte.