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Einleitung: SDF-1 ist mit seinem Rezeptor CXCR4 in den Metastasierungsprozess des Kolonkarzinoms involviert und könnte für die Leberregeneration nach Resektion von zentraler Bedeutung sein. Während die Leberresektion intrahepatisches Wachstum kolorektaler Metastasen in der verbleibenden Leber fördert, ist der Einfluss des SDF-1/CXCR4 Signalwegs auf dieses gesteigerte Metastasenwachstum unbekannt. Aus diesem Grund wurden im ersten Teil der Studie die Auswirkungen der Blockade von SDF-1 auf die Reparationsmechanismen im Rahmen der Leberregeneration nach Leberresektion in einem Mausmodell untersucht. Im zweiten Teil der Studie wurde der Einfluss von SDF-1 auf extrahepatisches Tumorwachstum, Tumorzellproliferation und Angiogenese nach Leberresektion analysiert.

Material und Methoden: 18 weibliche BALB/c Mäusen unterzogen sich einer 70-%igen Leberresektion. Zur Untersuchung des Einflusses von endogen freigesetztem SDF-1 auf die Leberregeneration wurden die Tiere mit einem monoklonalen SDF-1-neutralisierenden Antikörper (mAB) i.p. sofort nach Leberresektion behandelt (n=9). Weitere Tiere erhielten einen irrelevanten IgG Antikörper und dienten als Kontrolle (n=9). Unbehandelte Lebern wurden als Baseline-Kontrolle verwendet (n=3). Nach 1, 3 und 7 Tagen wurden das Gewicht sowie die Proliferations- und Apoptoserate der Hepatozyten mittels Immunhistologie untersucht (jeweils n=3 Tiere). Zur Beurteilung der Bedeutung von SDF-1 nach Leberresektion wurden in einem zusätzlichen Versuchsansatz GFP-transfizierte CT26.WT Zellen in die Rückenhautkammer der BALB/c Maus implantiert und eine 30%-ige Leberresektion durchgeführt. Die Tiere der Behandlungsgruppen erhielten anti-SDF-1 mAB i.p. ab dem Tag der Leberresektion (Phx+mAB0; n=8) oder aber ab dem 5. Tag nach Tumorimplantation (Phx+mAB5; n=7). Wiederum dienten Tiere, die mit einem irrelevanten IgG Antikörper behandelt wurden, als Kontrolle (Phx; n=8). Angiogenese, Tumorwachstum, sowie Proliferation, Apoptose und CXCR4 Expression der Tumoren wurden mittels in vivo Fluoreszenzmikroskopie, Histologie und Immunhistochemie über einen Beobachtungszeitraum von 14 Tagen analysiert. Mittelwerte ± SEM; Gruppenvergleich mittels ANOVA und post-hoc Test.

Ergebnisse: Sieben Tage nach Leberresektion war das Lebertrockengewicht im Vergleich zu den Baseline-Werten signifikant erhöht. Durch die Blockade von SDF-1 wurde die Relation zwischen Feucht- und Trockengewicht deutlich im Vergleich zu den Kontrollen vermindert, was auf einen geringeren Flüssigkeitsanteil in diesen regenerierenden Lebern hinweist. Während nach 3 Tagen ein deutlicher Anstieg der Apoptoserate durch anti-SDF-1 Behandlung zu verzeichnen war, zeigten nach 7 Tagen alle Tiere nach Leberresektion eine vergleichbare Proliferations- und Apoptoserate. Die funktionelle Blockade von SDF-1 nach Leberresektion verzögerte im Tumormodell das Anwachsen der extrahepatischen Tumoren (Phx+mAB0), hatte jedoch keinen Einfluss auf das Tumorwachstum etablierter Metastasen (Phx+mAB5). Das initial verzögerte Tumorwachstum war kompensatorisch mit einer hochsignifikanten Stimulation der Angiogenese und einer gesteigerte Gefäßpermeabilität assoziiert. Diese Tumoren zeigten eine signifikant gesteigerte VEGF Expression am Tag 5 und 9 nach Tumorimplantation im Vergleich zu den Kontrollen. Zusätzlich führte die initiale Blockade von SDF-1 zu einer signifikant gesteigerten Tumorzellinvasion, CXCR4 Expression und Apoptoserate nach 14 Tagen.

Schlussfolgerung: Die Blockade von SDF-1 hat im Langzeitverlauf keinen Einfluss auf die Leberregeneration nach Leberresektion. Unsere Studie konnte zeigen, daß SDF-1 in die initiale Tumorentstehung kolorektaler Metastasen nach Leberresektion involviert ist. Interessanterweise führt die funktionelle Blockade von SDF-1 zu einer kompensatorischen Aktivierung eines alternativen CXCR4/VEGF-abhängigen Signalweges und verhindert so das langfristige Tumorwachstum nicht.