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Einleitung: Wundheilungsstörungen sind heute mit die häufigsten postoperativen Komplikationen nach einer Organtransplantation. Klinisch kommt es unter der Therapie mit dem neuen Immunsuppressivum Sirolimus (Si) nach einer Transplantation im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva zu vermehrten Heilungsstörungen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind unklar. Wir untersuchten deshalb den Einfluß von Sirolimus auf die dermale Heilung im Tiermodell und analysierten die Expression stimulierender Mediatoren auf die Kollagensynthese (Stickstoffmonoxid – NO) und Angiogenese (VEGF).

Material und Methoden: 4 Gruppen mit je 10 Sprague-Dawley-Ratten erhielten in Ketanest-Rompun-Narkose am Rücken eine Hautinzision und es wurden Polyvinyl-Alkohol-Schwämmchen subkutan implantiert. Die Tiere bekamen täglich, beginnend am Operationstag, Sirolimus (0,5 mg/kg, 2 mg/kg oder 5 mg/kg) oral verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten Lösungsmittel. Nach 10 Tagen wurden die Tiere eingeschläfert und die Wundheilung (Kollagenablagerung-Hydroxyprolingehalt der implantierten Schwämmchen, Wundreißfestigkeit-WRF) analysiert. Die Bestimmung der Expression von VEGF und induzierbarer NO-Synthase (iNOS) erfolgte immunhistologisch. Nitrit + Nitrat, als Index der NO Synthese, und VEGF-Spiegel wurden im Wundsekret (aus Schwämmchen) bestimmt. Sirolimus-Konzentrationen wurden im Wundsekret und Blut ermittelt (MEIA).

Ergebnisse: Die Sirolimus-Behandlung wurde von allen Tieren gut vertragen. Es traten keine Wundinfektionen auf. Die proliferative Aktivität von Milzlymphozyten war als Ausdruck der immunsuppressiven Behandlung bei allen Dosierungen vermindert (p < 0,01). Sirolimus accumulierte im Wundsekret im Vergleich zu Blutspiegeln um den Faktor 2 bis 5 (p < 0,01) (Tabelle 1 [Tab. 1]). Sirolimus hemmte dosisabhängig die dermale Wundheilung (p < 0,01) (Tabelle 1 [Tab. 1]). Parallel kam es zu einer Verminderung von Nitrit + Nitrat im Wundsekret und immunhistologisch zu einer reduzierten VEGF- und iNOS-Expression in den Wunden. Da VEGF vor allem im Epithel nachgewiesen wurde, zeigte sich keine VEGF Verminderung im Wundsekret. Histologisch fand sich eine reduzierte Granulationsgewebebildung bei den Tieren unter Sirolimustherapie.

Schlussfolgerung: Unsere experimentellen Untersuchungen zeigen erstmals, dass Sirolimus dosisabhängig die Wundheilung hemmt. Dies spiegelt sich in einer verminderten Expression des Angiogenesefaktors VEGF und in einer reduzierten NO-Bildung in Wunden wider.