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Eine Kombination von Genotypen von Cyclin-D1, Interleukin-1-beta und Interleukin-1-Rezeptorantagonist erlaubt die Prädiktion der Prognose bei lokal fortgeschrittenen neoadjuvant therapierten Adenokarzinomen des Ösophagus (AEG I)
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Published: | October 1, 2007 |
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Einleitung: Prospektiv evaluierte, in der Klinik etablierte Marker zur Responseprädiktion existieren bisher nicht für das AEG I. Da in der Regel nur ca. 40% der Patienten auf eine neoadjuvante Therapie ansprechen, wären prätherapeutische Marker zur Prädiktion von Response und Prognose essentiell. Neben tumorabhängigen Faktoren ist zu erwarten, dass auch konstitutionelle Faktoren Ansprechen und Prognose beeinflussen. Im Rahmen dieser Studie untersuchten wir Polymorphismen von Genen des 5-FU- (TS, MTHFR) und Cisplatin-Stoffwechsels (GSTT, GSTM, GSTP) sowie der Zellzyklusregulation und der Zytokinfamilie (P53, Cyclin-D1, Interleukin-1-beta, Interleukin-1-Rezeptorantagonist, TNF-alpha) in Hinblick auf Response und Prognose.
Material und Methoden: Bei 66 Patienten (3 Frauen, 63 Männer; 23 G1/2, 43 G3/4; 64 reseziert, 51 R0; 8 ypT0, 7 ypT1, 22 ypT2, 26 ypT3, 1 ypT4; 32 ypN0, 32 ypN1; med. Überleben: nicht erreicht, med. Follow-up: 65 Mon.) mit einem mit Cisplatin und 5-FU neoadjuvant therapierten AEG I (uT3/4 Nx cM0) wurde DNA aus Blutlymphozyten isoliert. Die Genotypen von TS, GSTT, GSTM wurden durch PCR mit konsekutiver Gelelektrophorese, die von MTHFR, GSTP, p53, Cyclin-D1, IL-1-beta, IL-1-RA durch TaqMan PCR bestimmt. Das Anprechen wurde klinisch (31/66 Responder; log-rank: p=0.001), histopathologisch (25/64 Responder; log-rank: p=0.004) und metabolisch (22/45 Responder; log-rank: p=0.009) beurteilt.
Ergebnisse: Für keinen der untersuchten Genotypen von TS, MTHFR, GSTT, GSTM, GSTP, p53, Cyclin-D1, IL-1-beta, IL-1-RA oder TNF-alpha besteht eine statistisch signifikante Assoziation mit klinischem, histopathologischem oder metabolischem Ansprechen. Die isolierte Analyse der jeweiligen Genotypen zeigt keine statistisch signifikante Assoziation mit dem Überleben (TS: p=0.70; MTHFR: p=0.94; GSTM: p=0.20; GSTT: p=0.99; GSTP: p=0.51; p53: p=0.42; Cyclin D1: p=0.17; IL-1-beta: 0.29; IL-1-RA: p=0.48; TNF-alpha: p=0.45). Das Vorliegen mindestens eines prognostisch oder potenziell funktionell günstigen Genotyps (AA und/oder CC und/oder 2/2) von Cyclin-D1 (AA) , IL-1-beta (CC) und IL-1-RA (2/2) definiert eine Gruppe von 32 Patienten mit statistisch signifikant verbesserter Prognose (med. Überleben: nicht erreicht vs. 40.6 Mon.; p=0.008). Eine multivariate Analyse für das Gesamtkollektiv unter Einschluss der etablierten Prognosefaktoren histopathologisches Ansprechen und ypN-Kategorie sowie der Genotypenkombination (AA und/oder CC und/oder 2/2) ermittelt die Genotypenkombination (p=0.007; RR 3.78, 95% KI 1.45-9.85) und das histopathologische Ansprechen (p=0.018; RR 3.52; 95% KI 1.24-10.0) als unabhängige Prognosefaktoren.
Schlussfolgerung: Keiner der untersuchten Polymorphismen eignet sich zur Responseprädiktion. Das Vorliegen mindestens eines günstigen Genotyps (AA und/oder CC und/oder 2/2) definiert prätherapeutisch eine Patientengruppe mit verbesserter Prognose. Diese Genotypenkombination sollte in einem größeren unabhängigen neoadjuvant therapierten Patientenkollektiv als Prognosefaktor prospektiv bestätigt werden. Darüberhinaus sollte an einem nicht vorbehandelten Patientenkollektiv evaluiert werden, ob es sich generell oder nur im Kombination mit Chemotherapie um einem Prognosefaktor beim AEG I handelt.