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Die Chemokine Rantes, MIP-1 alpha und MIP-1 beta spielen eine entscheidende Rolle bei T-Zell vermittelter Tumorregression
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Authors
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Hauke Winter
- Chirurgische Klinik und Poliklinik LMU München, München, Deutschland
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J. Schmidt
- Chirurgische Klinik und Poliklinik LMU München, München, Deutschland
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C. Pöhlein
- E.A. Chiles Research Institut, R.W. Franz Cancer Research Center, Portland OR, USA
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N.K. van den Engel
- Chirurgische Klinik und Poliklinik LMU München, München, Deutschland
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T. Seher
- Chirurgische Klinik und Poliklinik LMU München, München, Deutschland
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B.A. Fox
- E.A. Chiles Research Institut, R.W. Franz Cancer Research Center, Portland OR, USA
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K.W. Jauch
- Chirurgische Klinik und Poliklinik LMU München, München, Deutschland
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R. Hatz
- Chirurgische Klinik und Poliklinik LMU München, München, Deutschland
| Published: | October 7, 2004 |
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Text
Einleitung
Die Aufklärung der Mechanismen, die zu T-Zell vermittelter Tumorregression führen, sind von großer Bedeutung für die Entwicklung effektiver immuntherapeutischer Behandlungskonzepte. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Mäuse mit etablierten pulmonalen Metastasen des murinen Melanoms B16BL6 (D5) durch adoptiven Transfer tumorspezifischer Effektor T-Zellen (TE) von Wild-Typ (wt), Perforin k/o (PKO), gld und IFN-γk/o (GKO) Mäusen geheilt werden. Diese Beobachtungen stellen in Frage, dass T-Zell vermittelte Tumorregression durch T-Zell vermittelte Zytotoxizität oder T1-Zytokine (IFN-γ) vermittelt werden. Das Ziel dieser Studie war es, nach adoptivem Transfer tumorspezifischer TE mögliche Faktoren zu untersuchen, die zur Tumorregression führen.
Material und Methoden
Zur Induktion tumorspezifischer TE wurden wt und GKO Mäuse mit 106 D5G6 s.c. geimpft. D5G6 ist ein stabiler, GM-CSF transduzierter Klon des murinen Melanoms D5. T-Zellen aus den Vakzin- drainiereden Lymphknoten wurden in vitro mit anti-CD3 stimuliert und in niedrigen Dosen IL-2 expandiert. TE wurden adoptiv in wt und GKO Mäuse mit etablierten pulmonalen D5 Metastasen übertragen und die Lungen der behandelten Tiere 24h und 48h nach T-Zell Transfer immunhistochemisch untersucht. Die tumorspezifische Chemokinsekretion der T-Zellen sowie der Tumorzellen wurde durch ELISA sowie mittels PCR bestimmt. Die Chemotaxis von Makrophagen (DJ2pm) wurde in vitro mittels Transwell Kammern nach 6h Stimulation der TE mit D5, bzw. Kontrolltumor bestimmt.
Ergebnisse
Die Lungen behandelter wt und GKO Tiere zeigen 24 Stunden nach adoptivem T-Zell Transfer eine Infiltration von Makrophagen, welche im Bereich der Tumormetastasen zu finden sind. Wt und GKO TE sezernieren tumorspezifisch Rantes (p < 0.05). TE exprimieren tumorspezifisch die Chemokine Rantes, MIP-1α und MIP-1β. Nach Stimulation von TE mit D5 kommt es zur Migration von Makrophagen in einem in vitro Migrationsassay.
Schlussfolgerung
Nach dem adoptiven Transfer tumorspezifischer T-Zellen infiltrieren Makrophagen pulmonale Melanommetastasen. TE setzen tumorspezifisch Rantes, MIP-1α und MIP-1β frei, welche chemotaktisch für Makrophagen sind. Chemokine spielen somit vermutlich eine entscheidende und bislang unterschätzte Rolle bei T-Zell vermittelter Tumorregression und bilden ein Bindeglied zwischen adaptiver und angeborener Immunabwehr.
