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Das EpCAM Signalosome: RIP (regulated intramembranous proteolysis) und die Interaktion mit Proteinen des WNT Signalweges
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Veröffentlicht: | 24. April 2007 |
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Das epitheliale Zelladhäsionsmolekül EpCAM (CD326) ist aufgrund seiner häufigen und starken Überexpression in Karzinomen bereits seit zwei Jahrzehnten ein attraktives, viel genutztes Tumorantigen in der Krebstherapie. Seine molekulare Funktionsweise war bis dato allerdings unbekannt. Kürzlich konnten wir zeigen, dass EpCAM das proto-Onkogen c-MYC induziert und eine erhöhte Proliferation vermittelt. Dies bedeutet, EpCAM fungiert selbst als Onkogen. Die Frage nach dem “Wie?” konnte nun auf molekularer Ebene von uns geklärt werden. EpCAM wird proteolytisch mittels zweier verschiedener, identifizierter Proteasen gespalten. Es kommt, ähnlich wie bei Notch, zur Freisetzung der intrazellulären Domäne (EpIC). Diese transloziert im Komplex mit WNT Signalweg Proteinen in den Kern und führt dort zur Aktivierung von TCF/LEF-responsiven Genen, wie z.B. c-MYC. Die Aktivierung des EpCAM Signals erfolgt durch die freigesetzte extrazelluläre Domäne von EpCAM (EpEX) und somit autoregulatorisch.
Die Spaltung von EpCAM, und damit das Signal zu c-MYC, verbunden mit der erhöhten Proliferation der Zellen, lässt sich durch spezifische Inhibitoren unterbinden und liefert damit neue Therapiemöglichkeiten .