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In vielen Bereichen der Medizin gibt es das Problem rekurrenter Ereignisse. Diese treten vor allem bei chronischen Erkrankungen auf. Problematisch für die Analyse sind dabei die möglichen Abhängigkeiten zwischen den Ereignissen. Das Cox-Regressionsmodell [Ref. 1], welches Unabhängigkeit voraussetzt, lässt sich nur unter Informationsverlust, für die Zeit bis zum ersten Ereignis verwenden.

Mittlerweile gibt es eine Reihe von Regressionsmodellen, die für die Analyse von Daten mit rekurrenten Ereignissen vorgeschlagen werden. Dabei kann man die zwei Gruppen der marginalen Modelle und der Frailty-Modelle unterscheiden. Diese Modelle können bei einem konkreten Datensatz zu durchaus unterschiedlichen Ergebnissen führen.

In einer Simulationsstudie wurden das Cox-Regressionsmodell, zwei marginale Modelle sowie zwei Frailty-Modelle an künstlich erzeugten Datensätzen bewertet. Zielkriterien waren Erwartungstreue und Effizienz der Schätzer.

Die marginalen Modelle sind dadurch gekennzeichnet, dass nach Anpassung eines geeigneten Modells ohne Berücksichtigung möglicher Abhängigkeiten der gewöhnliche Varianzschätzer durch einen robusten ersetzt wird. Hier werden die Modelle von Andersen und Gill (kurz: AG-Modell) [Ref. 2] sowie von Prentice, Williams und Peterson (kurz: PWP-Modell) [Ref. 3] betrachtet. Beim AG-Modell wird davon ausgegangen, dass der Baseline-Hazard unverändert über die Ereignisse bleibt. Beim PWP-Modell, welches auch als konditionales Modell bekannt ist, wird von der Bedingung ausgegangen, dass ein Subjekt erst unter Risiko für das k-te Ereignis stehen kann, wenn es das (k-1)-te Ereignis noch nicht erlebt hat.

Die Frailty-Modelle modellieren einen unbeobachteten Zufallseffekt (Frailty), von dem angenommen wird, dass er eine Verteilung besitzt. Üblicherweise wird dabei eine Gamma-Verteilung oder eine Normalverteilung angenommen. Vorteil dieser Modelle ist, dass sie mit Hilfe von Frailties auch Abhängigkeiten berücksichtigen können. In diesem Paper werden das AG-Modell mit shared Frailty und das PWP-Modell mit shared Frailty betrachtet, wobei eine Gammaverteilung für die Frailties angenommen wird.

Für die Simulation der Datensätze werden drei über die Zeit konstante Kovariaten berücksichtigt, für die verschieden große Hazard-Ratios (exponierter Regressionkoeffizient) festgelegt wurden. Die Anzahl der rekurrenten Ereignisse wurde mittels einer Poissonverteilung, die Zeiten zwischen den Ereignissen durch eine Exponentialverteilung simuliert. Dabei wurde von einem konstanten Baseline-Hazard ausgegangen. Zensierungen wurden mittels einer Binomialverteilung erzeugt. Die Anpassungen der Modelle erfolgte bei Datensätzen mit Stichprobenumfängen von n = 30, 50, 100, 250 und 1000. Alle Kombinationen aus Effekten und Umfängen wurden mit 2000 Replikationen durchgeführt. Die Simulation wurde mit den Statistikpaketen R und S-Plus realisiert.

Alle Modelle lieferten gute Schätzungen bei keinem bzw. geringem Effekt. Bei größeren Effekten zeigten im Mittel die AG-Modelle mit und ohne shared Frailty im Vergleich zu den übrigen Modellen einen kleineren Bias. Das Cox-Modell kann für die Analyse rekurrenter Ereignissen nicht empfohlen werden, da der mittlere quadratische Fehler im Mittel größer war als bei den übrigen Modellen. Für die PWP-Modelle gilt, dass die Schätzungen einen größeren Bias aufweisen können. Ihre Anwendung ist auf Grund der Simulationsergebnisse ebenfalls nicht empfehlenswert.

In der Literatur gibt es wenig vergleichbare Untersuchungen. Bei Therneau und Grambsch (2000) [Ref. 4] wurde beispielhaft eine ähnliche Studie durchgeführt. Der individuelle Hazard wurde dabei mit nur zwei Kovariaten spezifiziert. Das Ergebnis dieser Simulation ist, dass das Cox-, AG- und PWP-Modell grundsätzlich keinen Bias aufweisen. Dabei zeigt sich das AG-Modell leicht besser in der Effizienz als das PWP-Modell. Beide sind jedoch effizienter gegenüber dem Cox-Modell. Bezüglich der Effizienz ist unser Ergebnis mit dem von Therneau und Grambsch (2000) [Ref. 4] vergleichbar. Im Gegensatz dazu kann die Aussage, dass die Modelle grundsätzlich keinen Bias aufweisen, nicht bestätigt werden. Weitere systematische Untersuchungen sind notwendig, um die Eigenschaften dieser Modelle zu untersuchen.