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Einfluss unterschiedlicher Chemotherapeutika auf die Expression von Multidrug Resistenz-vermittelnden Genen (MDR’s und MRP’s) in humanen Pankreaskarzinomzellinien
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Autoren
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S. Eisold
- Chirurgische Universitätsklinik, Allgemeine, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Rostock, Deutschland
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J. Schmidt
- Chirurgische Universitätsklinik, Allgemein-, Viszeral- und Unfallchirurgie, Heidelberg, Deutschland
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D. Nauheimer
- Chirurgische Universitätsklinik, Allgemein-, Viszeral- und Unfallchirurgie, Heidelberg, Deutschland
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T. Giese
- Institut für Immunologie der Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
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E. Klar
- Chirurgische Universitätsklinik, Allgemeine, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Rostock, Deutschland
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M. Linnebacher
- Chirurgische Universitätsklinik, Allgemeine, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Rostock, Deutschland
| Veröffentlicht: | 16. April 2008 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Onkologische Standardtherapieverfahren wie die Chemotherapie, die Radiotherapie oder deren Kombination zeigen beim Pankreaskarzinom ein limitiertes therapeutisches Potential. Eine der wesentlichen Ursachen ist die intrinsische und erworbene Zytostatikaresistenz dieser Karzinomzellen. Ziel dieser Studie war es daher für ausgewählte Pankreaskarzinomzellinien die Expression der P-Glykoproteine (ABCB) und Multidrug Resistenz-assoziierten Proteine (ABCC) zu untersuchen und deren Aussagekraft auf die Ausbildung von Chemotherapeutika-Resistenzen zu überprüfen.
Material und Methoden: Es wurden insgesamt 10 repräsentative Pankreaskarzinomzellinien vor und nach kontinuierlicher Chemotherapie (14 oder 28 Tage) auf ihre Expressionslevel für MDR-1, MDR-3, MRP1, MRP2, MRP3 und MRP5 durch quantitative RT-PCR untersucht. Berechnet wurden die Transkripte pro µl cDNA, um Veränderungen der Genexpression darzustellen. Die verwendeten Zytostatika orientierten sich an klinisch relevanten Protokollen mit Gemcitabine (0,5 µg/ml), 5-Fluorouracil (5-FU; 0,5 µg/ml), Cisplatin (0,05µg/ml), sowie die Kombinationstherapie von Cisplatin und 5-FU.
Ergebnisse: Die Zellen Pan-1, KCI-MOH-1, Mia-PaCa-2, PK-1, PK-8, PK-9 und ASPC-1 zeigen bereits im unbehandelten Stadium hohe Expressionslevel für MRP3, MRP5 und MRP1, während die Zellinien Patu 8902, HupT4 und Fampac erst im Verlauf der verschiedenen Zytostatikabehandlungen eine verstärkte mRNA-Expression dieser Multidrug Resistenz-assoziierten Proteine aufweisen. Für alle getesteten MRP’s können nach Chemotherapie Veränderungen der mRNA-Level gemessen werden. 5-FU induziert die Expression von MRP3, MRP1 und MRP 5, Cisplatin alleine und in Kombination mit 5-FU erhöht die mRNA-Level von MRP3 und MRP1, während Gemcitabine besonders MRP3 und MRP5 induziert. Die Multidrug Resistenz Gene, MDR-1 und MDR-3, zeigen für alle untersuchten Zellinien unabhängig von einer chemotherapeutischen Behandlung sehr niedrige mRNA-Expressionslevel.
Schlussfolgerung: Die Mehrzahl der Zellinien besitzt bereits vor Chemotherapiebehandlung hohe mRNA-Level für MRP’s, besonders MRP3, MRP1 und MRP5, als Ausdruck einer primären intrinsischen Multidrug Resistenz und neue Verfahren zur spezifischen Blockierung dieser Transporter könnten von klinischer Relevanz sein.
