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Einleitung: Für Patienten mit kolorektalen Metastasen ist die chirurgische Resektion der einzige kurative Therapieansatz. Während die Pfortaderastligatur (PAL) oder die Pfortaderastembolisation vor einer erweiterten Leberresektion ein postoperatives Leberversagen verhindern kann, zeigen klinische Studien in Einzelfällen ein gesteigertes Wachstum der Tumoren in den ligierten Anteilen der Leber. Hierzu haben eigene Untersuchungen gezeigt, daß der initiale Perfusionsausfall durch PAL zunächst eine Atrophie der betroffenen Leber induziert, gefolgt von einer „hepatic arterial buffer response“, einer Neuordnung der Mikroperfusion, einer Normalisierung der Oxygenierung und einer hepatozellulären Proliferation. Da diese Veränderungen ein gesteigertes Tumorwachstum nach PAL verursachen könnten, haben wir in einem Mausmodell die zeit-abhängigen Effekte der PAL auf die Angiogenese und das Wachstum von kolorektalen Lebermetastasen untersucht.

Material und Methoden: Gemäß eines etablierten Lebermetastasen Modells wurden 5x10hoch5 CT-26 Kolonkarzinomzellen in den linken Leberlappen der syngenen BALB/c Maus implantiert (n=48 Tier). Nach Randomisierung erhielten die Tiere anschließend entweder eine PAL oder eine Sham-Behandlung des linken Leberlappens. Nach 3, 7 und 14 Tagen wurden Angiogenese, Tumorwachstum sowie Proliferation, Apoptose, VEGF, HGF, TGF-α, TGF-β und EGF Expression der Tumoren mittels in vivo Fluoreszenzmikroskopie, Histologie, Immunhistochemie und Western Blot analysiert (jeweils n=8 Tiere). Zur Untersuchung des Langzeitüberlebens nach PAL wurden 1x10hoch5 CT-26 Kolonkarzinomzellen in den linken Leberlappen syngener BALB/c Mäuse implantiert (n=16), die Tiere nach Randomisierung mit einer PAL oder Sham-Therapie behandelt und nach 21 Tage die Nachuntersuchungen durchgeführt.

Ergebnisse: Durch die PAL wurde das Tumorvolumen nach 14 Tagen signifikant auf <20% der Kontrolltumoren reduziert. Innerhalb der ersten 14 Tage führte der reduzierte Blutfluss (869±34 versus 442±86aU) zu einer verzögerten Entwicklung der Gefäß-/Invasionsfront der Tumoren (keine Gefäßfront an Tag3 nach PAL), zu einer reduzierten Dichte an Tumorgefäßen (47±8 versus 29±5cm/cm²) und einer reduzierten funktionellen Kapillardichte in der normalen Leber (39,3±0,9 versus 25,8±2,2mm-1). Die signifikante sinusoidale Dilatation im Bereich des Tumorrandes ging mit einer deutlich gesteigerten VEGF Expression einher. Die PAL führte des Weiteren initial zu einer verstärkten leukozytären Infiltration sowohl im Tumor als auch in der normalen Leber. Die Rate an Peritonealkarzinose und Lungenmetastasen wurde durch die PAL nicht beeinflusst. Interessanterweise bewirkte die PAL nach 14 Tagen eine im Vergleich zu den Kontrollen hoch signifikant gesteigerte Apoptose- und Proliferationsrate von sowohl Tumorzellen (3,16±0,12 versus 3,49±0,04 Score) als auch Hepatozyten (0,34±0,05 versus 2,10±0,11 Score). Die gesteigerte Proliferation der Tumorzellen ging mit einer signifikant vermehrten Expression von TGF-α, HGF und VEGF im an den Tumor angrenzenden Gewebe einher. Im Einklang mit diesen Beobachtungen war das Tumorvolumen 21 Tage nach PAL im Vergleich zu den Kontrollen nicht mehr signifikant reduziert.

Schlussfolgerung: Nach PAL induziert die Regeneration der initial atrophierten Leber im Verlauf eine kompensatorisch gesteigerte Angiogenese, welche das initial stark verzögerte Wachstum kolorektaler Lebermetastasen kompensatorisch beschleunigt. Ursächlich hierfür scheint der Umbau der Mikrozirkulation im Zusammenhang mit einer gesteigerten Proliferation sowohl in der Leber als auch in den Metastasen zu sein.