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Hexastatin, die NC1 Domäne der α6-Kette von Kollagen IV, ist ein neuer endogener Angiogenese-Inhibitor und hemmt das Tumorwachstum
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Autoren
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T.M. Mundel
- Division of Matrix Biology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA
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A.M. Yliniemi
- Division of Matrix Biology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA
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H. Sugimoto
- Division of Matrix Biology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA
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N. Senninger
- Klinik und Poliklinik für Allgemeine Chirurgie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Münster, Deutschland
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R. Kalluri
- Division of Matrix Biology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA
| Veröffentlicht: | 16. April 2008 |
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Gliederung
Text
Einleitung: Kollagen Typ IV ist ein Hauptbestandteil vaskulärer Basalmembranen. Die non-collagenous (NC1)-Domänen mehrerer α-Ketten von Kollagen IV besitzen anti-angiogenetische Aktivität und hemmen das Tumorwachstum. In der vorliegenden Studie können wir zeigen, daß die NC1-Domäne der α6-Kette von Kollagen Typ IV (Hexastatin) ein neuer endogener Angiogeneseinhibitor ist.
Material und Methoden: Die humane α6NC1-Domäne von Kollagen IV (Hexastatin) wurde als Fusionsprotein in E. coli produziert und gereinigt. Für die Gefäßneubildung ist im Rahmen der Angiogenese die Proliferation von Endothelzellen erforderlich. Die anti-angiogenetische Aktivität von Hexastatin wurde in vitro durch Hemmung der Endothelzellproliferation mit Hilfe eines kolorimetrischen Proliferationsassays (WST-1) bestimmmt. Die in vivo Aktivität von Hexastatin wurde mit Hilfe von Matrigel-plug-Angiogeneseassays in normalen C57Bl/6 Mäusen untersucht. Die Hemmung des Tumorwachstums durch Hexastatin wurde in Tumorbelastungsstudien von subkutan transplantierten LLC-Tumoren (Lewis lung carcinoma) sowie spontanen Pankreaskarzinomen transgener Rip1Tag2-Mäusen untersucht.
Ergebnisse: Hexastatin hemmt in vitro die Proliferation von Endothelzellen dosisabhängig mit einer ED50 von 5 µg/ml. In vivo hemmt Hexastatin die Gefäßneubildung in Matrigel-plug-Angiogeneseassays. Hexastatin hemmt außerdem das Wachstum subkutan transplantierter LLC-Tumoren sowie von Pankreaskarzinomen transgener Rip1Tag2-Mäuse. Diese Hemmung des Tumorwachstums ist mit einer signifikanten Abnahme der Mikrogefäßdichte im Tumorgewebe verbunden.
Schlussfolgerung: Verschiedene endogene Angiogenesinhibitoren wie z. B. Endostatin, Canstatin, Arresten, Tumstatin oder Endorepellin konnten bis heute identifiziert werden. Endostatin ist von Kollagen XVIII abgeleitet, wohingegen Canstatin (α1NC1), Arresten (α2NC1) und Tumstatin (α3NC1) von Kollagen IV abgeleitet sind. In der vorliegenden Untersuchung können wir zeigen, daß Hexastatin, die NC1-Domäne der α6-Kette von Kollagen IV (α6NC1), ein neuer endogener Inhibitor von Angiogenese und Tumorwachstum ist.
