gms | German Medical Science

Tumorerkrankungen bei Transplantationspatienten sind ein zunehmendes Problem. Immunsuppressiva ohne neoplastische Eigenschaften oder sogar mit anti-neoplastischen Effekten wären ein wertvolles Instrument in der Behandlung dieser Problempatienten. Wir konnten in vorherigen Experimenten zeigen, dass Immunsuppressiva das Tumorwachstum in Mäusen unterschiedlich beeinflussen: Ciclosporin fördert das Tumorwachstum, Rapamycin hemmt es. Ein Hauptmechanismus ist dabei die Inhibition der Tumorangiogenese. In den folgenden Experimenten haben die Wirkung von Mycophenolat Mofetil (MMF) auf Tumorwachstum und -angiogenese untersucht.

Nach 48 hrs Inkubation mit 0,1-10µM MMF (Cellsept, Roche) wurde durch Trypanblauexklusion die Überlebensrate von murinen Tumorzellen (CT26-Adenokarzinom, B16-Melanom), humanen Magenkarzinomzellen (TMK-1) und von humanen Endothelzellen (HUVEC), als Marker für Gefäß-spezifische Effekte, bestimmt. Mit dem ‚Aortic Ring Assay’ wurde die Angiogenese in vitro analysiert. Dazu wurden 1-2 mm dicke Ringe aus der Aorta von Wistar Ratten mit MMF kultiviert und die vaskuläre Sprossungszone vermessen. Die in vivo Angiogenese wurde durch Intravitalmikroskopie von CT26- und TMK-1-Tumoren in Rückenhautkammern von BALB/c bzw. Nacktmäusen untersucht, hierbei war Therapiebeginn 1 Tag nach Tumorzellimplantation. Als Modell für die Therapie bereits vorhandener Tumore wurden die murinen CT26 und B16-Tumorzellen in immunkompetente BALB/c bzw. C57BL6-Mäuse, sowie die humanen TMK-1-Tumorzellen in Nacktmäuse subkutan implantiert und die MMF-Therapie erst nach Etablierung der Tumore begonnen.

MMF führte bei den Tumorzellen zu einer unterschiedlich starken, dosisabhängigen Reduktion der Zellzahl (CT26: 0,1µM=104,3±14,8%, 1µM=13,2±2,2%, 10µM=4,1±0,3%; B16: 0,1µM=56,5±2,4%, 1µM=5,5±0,2%, 10µM=2,6±0,1%; TMK-1: 0,1µM=96,5±7,8%, 1µM=51,5±9,2%, 10µM=26,0±4,2%). HUVEC-Kulturen wurden von MMF deutlich inhibiert (0,1µM=39,1±5,0%, 1µM=35,8±9,1%, 10µM=19,2±2,0%). Die in vitro Angiogenese der ‚Aortic Rings’ wurde durch MMF fast vollständig gehemmt (Inhibition um 96% bis 99% bei 1-100 µM MMF). Die in vivo Angiogenese in CT26-Tumoren war zwar bei einigen behandelten Tieren leicht verzögert (Tag 6 vs. Tag 4 in Kontrolltieren), insgesamt ergab sich aber kein signifikanter Unterschied in der mikrovaskulären Dichte. Bei TMK-1 Tumoren reduziert MMF zum Ende der Versuchsdauer die Vaskularisierung auf 64% (p=0,001 an Tag 13). Beim subkutanen Tumorwachstum wiesen die mit MMF behandelten Tiere (80mg/kg KG/d) an Tag 20 kleinere B16-Tumore auf und zeigten eine verbesserte Überlebensrate (p=0,02). Bei CT26 und TMK-1 zeigte sich dagegen kein signifikanter Unterschied im Wachstum von bereits etablierten Subkutantumoren.

MMF inhibiert das Wachstum von murinen und humanen Tumorzellen (CT26, B16, TMK-1) sowie von Endothelzellen in vitro. Ebenso inhibiert es die in vitro Angiogenese. Auf Tumorwachstum und –angiogenese in vivo hat MMF in immunsuppressiven Dosen - je nach Tumorentität und Behandlungsbeginn - einen neutralen bis leicht inhibitorischen Effekt. Diese experimentellen Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von MMF als Immunsuppressivum bei Transplantationspatienten das Tumorrisiko nicht erhöht, sondern möglicherweise sogar reduzieren könnte.