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Die Hemmung von Heme Oxygenase-1 (HO-1) sensibilisiert Pankreaskarzinomzellen für Chemo- und Radiotherapie
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Autoren
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P.O. Berberat
- Chirurgie I, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
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Z. Dambrauskas
- Chirurgie I, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
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A. Gulbinas
- Chirurgie I, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
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T. Giese
- Institut Immunologie und Serologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
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N. Giese
- Chirurgie I, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
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F. Autschbach
- Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
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S. Meuer
- Institut Immunologie und Serologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
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M.W. Büchler
- Chirurgie I, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
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H. Friess
- Chirurgie I, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg
| Veröffentlicht: | 15. Juni 2005 |
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Gliederung
Text
Einleitung
Das duktale Pankreaskarzinom ist äußerst resistent gegen alle Formen der Chemo- und/oder Radiotherapie, was unter anderem zu schlechten Überlebensraten von Pankreaskarzinompatienten führt. Das so genannte ‚protektive Gen’ Heme Oxygenase-1 (HO-1) spielt eine zentrale Rolle im Schutz gegen die verschiedensten Arten von zellulärem Stress und ist stark überexprimiert in verschiedenen humanen Karzinomen. In experimentellen Tumormodellen führte die Hemmung der HO-1 Aktivität zu verringertem Tumorwachstum, wahrscheinlich aufgrund von Apoptoseinduktion und/oder Hemmung der Angiogenese. Diese Studie überprüft, ob die antioxidative und –apoptotische Aktivität von HO-1 zur Behandlungsresistenz von Pankreaskarzinomzellen beiträgt.
Material und Methoden
Die HO-1 mRNA Expression wurde mittels quantitativer PCR in humanen Pankreaskarzinomgeweben (n=27) im Vergleich zu gesundem Pankreasgewebe (n=20) untersucht. Weiterhin wurde mittels Western Blot, Immunohistochemie und Konfokaler Mikroskopie der HO-1 Protein Gehalt und die entsprechende Lokalisation im Gewebe analysiert.Der Einfluss von Chemo- bzw. Radiotherapie auf die HO-1 Expression wurde in vier Pankreaskarzinomzelllinien untersucht. Weiterhin wurde die HO-1 Expression und Aktivität spezifisch mittels siRNA HO-1 Transfektion in den Zelllinien inhibiert. Darauf wurde die Veränderung im Wachstumsverhalten und der Resistenz gegen Chemoradiotherapie getestet.
Ergebnisse
Alle Pankreaskarzinomgewebe zeigten eine deutliche Überexpression von HO-1 mRNA (p< 0.05) im Vergleich zum normalen Pankreasgewebe. In der Immunohistochemie war ein starkes zytoplasmatisches Signal in den Krebszellen und Immunozyten der desmoplastischen Reaktion ersichtlich, nicht jedoch im gesunden Pankreas. Die Behandlung der Pankreaskarzinomzelllinien mit Gemcitabine oder Bestrahlung führte zu einer deutlichen Induktion der HO-1 Expression. Nach der spezifischen Hemmung der HO-1 Expression und Aktivität zeigten die Tumorzellen eine signifikant verminderte Proliferationsrate und ein wesentlich besseres Ansprechen auf Chemo- bzw. Radiotherapie.
Schlussfolgerung
HO-1 ist auch im humanem Pankreaskarzinom überexprimiert und verschafft den Pankreaskarzinomzellen einen Wachstumsvorteil. Weiterhin steigert HO-1 die Resistenz der Pankreaskarzinomzellen gegen Chemo- bzw. Radiotherapie. Eine spezifische Hemmung von HO-1 erhöht die Wirkung der Chemo-/Radiotherapie und könnte deshalb als neues Adjuvans in der Therapie des Pankreaskarzinoms dienen.
