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Lovastatin verbessert gestörte synaptische Plastizität und phasische Aufmerksamkeit bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1
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Published: | April 11, 2012 |
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Neurofibromatose Type 1 (NF1) ist eine der verbreitesten genetischen Erkrankungen welche eine vielzahl kognitiver Defizite hervorruft. Durch loss-of-function Mutationen des Neurofibromin-Gens wird in der NF1 der RAS-Signalweg hyperaktiv. Die so hervorgerufene verstärkte GABAerge Inhibition führt im Mausmodell zu einer verminderten Langzeitpotenzierung (LTP) und Aufmerksamkeitsdefiziten. Durch Lovastatin konnten diese Defizite im NF1-Mausmodell behoben werden. Die hier vorgestellte Studie zeigt, dass Patienten mit NF1 eine verminderte LTP-ähnliche Plastizität sowie ein spezifisches Aufmerksamkeitsdefizit aufweisen, welche durch Lovastatin verbessert werden kann.
Bei 11 NF1-Patienten (n=11; 19-44 Jahre) und 11 gesunden Probanden (n=11; 19-31 Jahre) wurde mittels transkranieller Magnetstimulation (TMS) die GABAerge Inhibition (gepaarte-Pulse; Interstimulusinterval (ISI) 2, 3, 5 ms) und LTP-ähnliche Plastizität (gepaart assoziative Stimulation; ISI 25 ms, 200 Pulse), untersucht. Auf Verhaltensebene wurde der Test zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) eingesetzt um phasische Aufmerksamkeit zu beurteilen. Zusätzlich wurde der Effekt von 200 mg Lovastatin (LOST) auf diese Paramter mit einem plazebo-kontrollierten, doppelblinden und randomisierten Design geprüft.
Verglichen mit der gesunden Kontrollgruppe zeigten die Patienten mit NF1 verstärkte GABAerge Inhibition (0.82 ± 0.40 zu 0.57 ± 0.23, (p=0.012)), gestörte synaptische Plastizität (MEP nach PAS: HC 71%, NF1 -5% (p= 0.001)) und Defizite im Bereich der phasischen Aufmerksamkeit (Reaktionszeiten der gesunden Kontrollgruppe: 218.2 ± 17.87 ms; NF1: 239 ± 15.26; (p=0.012)). Bei Patienten mit NF1 führte LOST zu einer Verminderung GABAerger Inhibition (LOST: 0.74 ± 0.34, PLC: 0.57 ± 0.23, (p=0.011)), einem Anstieg synaptischer Plastizität (LOST: +40%, PLC: -12%, p=0.016) und einer Verbesserung phasischer Aufmerksamkeit (LOST: 226.9 ± 18.3, PLC: 240.5 ± 21.69 ms, p=0.004).
Diese Studie konnte die zugrundeliegenden Mechanismen der Lern- und Aufmerksamkeitsdefizite bei Menschen mit NF1 aufzeigen. Darüber hinaus könnte eine erkrankungsspezische Intervention mittels Lovastatin sich hier als nützliches Behandlungsverfahren erweisen.