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Plattenepithelkarzinome der Kopf-Halsregion (HNSCCs) stellen mit ca. 500.000 Neuerkrankungen jährlich die 6-häufigste Tumorerkrankung weltweit dar. In etwa 25% der Tumore kann die DNA humaner Papillomaviren (HPV) nachgewiesen werden, wovon der Grossteil auf den Hochrisiko-Typen HPV16 fällt. Die HPV-assoziierten HNSCCs unterscheiden sich von Herkömmlichen durch das Vorhandensein von wt-p53, eine bessere Prognose und eine höhere Strahlensensibilität und stellen somit eine eigene Tumorentität dar. Das uPA-System zu welchem zusätzlich zum Urokinase-Plasminogen Aktivator auch der uPA-Rezeptor (uPAR) sowie der Plasminogen-Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1) zählen, spielt eine Schlüsselrolle bei der Karzinogenese. Eine hohe Expression einzelner Bestandteile des Systems ist mit erhöhter Zellmotilität, Neovaskularisation und Metastasierungsprozessen assoziiert und klinische Studien haben einen Zusammenhang zwischen Überexpression und einer schlechten Prognose für die Patienten ergeben. In früheren Studien haben wir gezeigt, dass der Promotor der Protease uPA in Reportergenassays durch das HPV16-Protein E7 aktiviert wird. Mithilfe von HPV16 E7 immortalisierten humanen Keratinozyten konnten wir nun auch die Expression von uPA in-vitro nachweisen. Durch den Einsatz von chemischen Inhibitoren zellulärer regulatorischer Signalwege konnten wir die für diese Aktivierung verantwortlichen Phosphorylierungskaskaden bestimmen und das Expressionslevel von uPA weitgehend reduzieren.

Unsere Daten demonstrieren erstmalig, dass das E7 Protein der Papillomaviren die Expression von uPA, einer Protease, die Schlüsselrollen bei der Tumorigenese einnimmt, direkt beeinflussen, und dass dieser Effekt durch den Einsatz von Hemmstoffen revertiert werden kann.

Unterstützt durch: DFG; Krebshilfe