gms | German Medical Science

Hintergrund: Die randomisierte kontrollierte klinische Studie wird in der Fachliteratur als „Goldstandard“ der klinischen Forschung bezeichnet. Randomisierung bedeutet zufällige Zuteilung von Patienten zu den verschiedenen Studienbehandlungen mit dem Ziel, die Störgrößen gleichmäßig auf die Behandlungsgruppen zu verteilen. Eine uneingeschränkte Randomisierung bedeutet vollkommen zufällige Zuteilung der Patienten zu den Behandlungen. Es gilt als das beste Verfahren hinsichtlich Unvorhersehbarkeit und Vermeidung von systematischen Fehlern. Das Problem bei diesem Vorgehen ist, dass insbesondere bei kleineren Studien zu Ende der Rekrutierung eine gleiche Anzahl der Patienten in den Behandlungsgruppen (Balanziertheit) nicht garantiert ist. Deshalb wird häufig die Blockrandomisierung eingesetzt. Der Zufall wird eingeschränkt, da pro Block vorgegeben ist, dass (in der Regel) gleich viele Patienten den Gruppen zugeteilt werden. Ist z.B. bei zwei möglichen Studienbehandlungen die Anzahl in einer der Gruppen erreicht, so ergeben sich die letzten Zuteilungen zur anderen Gruppe in einem Block deterministisch. Der Balance-Vorteil wird also durch die Reduzierung der Unvorhersagbarkeit (Concealment) der nächsten Behandlung(en) eingeschränkt. Um das Concealment bei der Blockrandomisierung zu verbessern, können abhängig von der Fallzahl unterschiedliche Blockgrößen gewählt und zufällig aneinandergefügt werden (permutierte Blockrandomisierung). In klinischen Studien erfolgt die Randomisierung häufig zusätzlich stratifiziert, d.h. es gibt separate geblockte Randomisierungslisten für jede Ausprägung eines prognostischen Faktors (z.B. männlich/weiblich) bzw. Ausprägungskombination bei mehreren Faktoren (z.B. Zentrum1-männlich / Zentrum1-weiblich / Zentrum2-männlich …). Das Verfahren wird dann stratifizierte Blockrandomisierung genannt. In multizentrischen Studien wird in der Regel mindestens nach Zentrum stratifiziert. Die wichtigsten zu wählenden Parameter bei der Planung einer solchen stratifizierten, ggf. permutierten Blockrandomisierung sind demnach die Blocklängen je Stratum. Dabei ist zu beachten, dass sich mit steigender Anzahl Strata die Wahrscheinlichkeit der Imbalance durch viele angebrochene Blöcke am Ende der Rekrutierung erhöht. Es gilt also, bei der Festlegung der Blocklängen einen Kompromiss zu finden zwischen Gesamtbalance und Concealment.

Methoden: Zur Entscheidungsunterstützung wurden SAS^® Makros entwickelt [1], [2], [3], mit denen es möglich ist, die Rekrutierung anhand der Studienvorgaben (geplante Fallzahl, Strata, erwartete Patientenzahlen je Stratum) zu simulieren. Dabei können für die Strata je nach erwarteter Rekrutierungsrate unterschiedliche Blocklängenkombinationen definiert und in Simulationsläufen getestet werden. Anhand der Auszählung der beobachteten Imbalancen im Gesamtkollektiv können Wahrscheinlichkeiten für extreme Ergebnisse abgeschätzt werden und somit vor der endgültigen Randomisierung mit entsprechenden Randomisationsprogrammen die Identifikation geeigneter Blocklängen erleichtern. Auf dem Poster werden Vorgehensweise und Aufbau der Makros beschrieben und ein Simulationsbeispiel dargestellt.