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GMDS 2013: 58. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

01. - 05.09.2013, Lübeck

Informative simultane Konfidenzintervalle

Meeting Abstract

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  • Sylvia Schmidt - Universität Bremen, Bremen, DE
  • Werner Brannath - Universität Bremen, Bremen, DE

GMDS 2013. 58. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e.V. (GMDS). Lübeck, 01.-05.09.2013. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2013. DocAbstr.38

doi: 10.3205/13gmds160, urn:nbn:de:0183-13gmds1603

Published: August 27, 2013

© 2013 Schmidt et al.
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Einleitung und Fragestellung: In klinischen Studien werden beim gleichzeitigen Testen mehrerer Endpunkte oder Dosen Testprozeduren verwendet, die den multiplen Fehler erster Art kontrollieren. Neben dem Verwerfen möglichst vieler Hypothesen möchte man oft noch zusätzliche Informationen über den Effektparameter erhalten. Daher interessiert man sich für simultane Konfidenzintervalle, welche mit dem multiplen Test konsistent sind und eine vorgegebene gemeinsame Mindestüberdeckungswahrscheinlichkeit einhalten. Während es zu einstufigen Tests (z.B. Bonferroni, Dunnett) kanonische Konfidenzintervalle gibt, sind diese für mehrstufige Tests (z.B. Holm, Stepdown Dunnett) nicht so leicht zu konstruieren. Die Ansätze von Strassburger und Bretz [1] und Guilbaud [2] haben den Nachteil, dass die Intervalle beim Verwerfen einer Hypothese oft nicht informativ sind. Das ist zum Beispiel beim Holm-Verfahren der Fall, wenn nicht alle Hypothesen verworfen werden. Bei einseitigen Hypothesen entspricht dann die Konfidenzschranke bei Verwerfung gerade der Grenze der entsprechenden Nullhypothese, sodass die Größe des Effekts nicht weiter quantifiziert werden kann.

Material und Methoden: Wir präsentieren eine Konstruktion von multiplen Tests und simultanen Konfidenzintervallen unter Verwendung der Projektionsmethode. Unser Ansatz beruht auf einer Familie von gewichteten Bonferroni-Tests mit parameterabhängigen Penalisierungsfunktionen. Wählt man diese Funktionen stetig und wachsend, so liefert die Methode stets Zusatzinformationen zu einer Hypothese, sobald sie verworfen wird. Ein Zusatzresultat ermöglicht eine einfache numerische Umsetzung durch einen Bisektionsalgorithmus.Das Konzept der Penalisierung lässt sich ebenfalls auf allgemeine Union-Intersection-Tests und hierarchische Testprozeduren (z.B. Fixed sequence test, Gatekeeping Prozedur) übertragen.

Ergebnisse: Es lässt sich beweisen, dass die vorgeschlagenen Konfidenzintervalle in mehr Fällen verwerfen als die Bonferroni-Prozedur und damit häufiger zu informativen Verwerfungen führen als die von Strassburger und Bretz konstruierten Intervalle für das Holm-Verfahren. Eine Simulationsstudie belegt dieses Resultat und quantifiziert den Trade-Off zwischen Gewinn an Power und zusätzlichem Informationsgehalt. Analoge Ergebnisse gelten für eine penalisierte Variante des Dunnett-Tests.

Diskussion: Die vorgeschlagene Methode ist für multiple Testprobleme in klinischen Studien eine interessante Alternative, da sie sowohl dem Bonferroni- als auch dem Holm-Verfahren in Hinblick auf informative Verwerfungen überlegen ist. Zwar sind die über Projektionen konstruierten Intervalle nicht konsistent mit der Holm-Prozedur und verwerfen nicht ganz so häufig wie diese, doch kann das Holm-Verfahren durch geeignete Penalisierungsfunktionen beliebig angenähert werden, ohne die Wahrscheinlichkeit für informative Verwerfungen zu reduzieren. Die konkrete Wahl der Penalisierungsfunktionen beeinflusst die Priorisierung von Power oder Informationsgehalt für jede individuelle Hypothese, sodass die Methode sehr vielfältig und flexibel anwendbar ist.


Literatur

1.
Strassburger K, Bretz F. Compatible simultaneous lower confidence bounds for the Holm procedure and other Bonferroni-based closed tests. Stat Med. 2008; 27: 4914-27.
2.
Guilbaud G. Simultaneous confidence regions corresponding to Holm's step-down procedure and other closed-testing procedures. Biom J. 2008; 50: 678-92.