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Einleitung und Fragestellung: In klinischen Studien werden immer häufiger kombinierte Endpunkte als primäre Endpunkte verwendet. Der kombinierte Endpunkt setzt sich dabei aus mehreren Komponenten zusammen, die meist als binäre oder Ereigniszeitvariablen definiert sind. Wir betrachten speziell binäre Variablen.Durch die Kombination verschiedener Ereignistypen wird die Anzahl der erwarteten Ereignisse erhöht, wodurch ein Powergewinn bzw. eine Fallzahlreduktion angestrebt wird. Die Interpretation des für den kombinierten Endpunkt beobachteten Effektes kann jedoch schwierig sein, wenn die Effekte in den einzelnen Komponenten unterschiedlich groß oder gar gegenläufig sind. Daher kann es von Vorteil sein zumindest die wichtigsten Komponenten zusätzlich konfirmatorisch zu testen. Hieraus resultiert ein multiples Testproblem. Die Chi-Quadrat-Teststatistik des kombinierten Endpunktes ist mit der Teststatistik der Komponenten in der Regel hoch korreliert. Rauch und Kieser [1] haben gezeigt wie die Korrelationen (unter H0) geschätzt werden können. Wenn die Korrelation bekannt ist, können die lokalen Signifikanzniveaus der einzelnen Hypothesen höher angesetzt werden als bei der klassischen Bonferroni-Korrektur. Für die Korrelationsschätzung ist allerdings die Spezifikation der Ereignisraten unter H0 notwendig. Für den Fall, dass diese Informationen nicht vorliegen, bietet sich ein Studiendesign mit interner Pilotstudie an. Dabei werden in einer ersten Stufe nach vorgegebenem Anteil an Patienten die benötigten Raten verblindet neu geschätzt. Die so erhaltenen Korrelationen ließen sich dann für die multiple Testprozedur heranziehen. Basierend auf diesen kalkulierten lokalen Niveaus kann dann die Fallzahl angepasst werden [2]. Untersuchungen zu unterschiedlichen Designs und Auswertungsstrategien haben gezeigt, dass bei Integration einer Pilotstudie der Fehler 1. Art, wenn überhaupt, nur geringfügig beeinflusst wird. Zudem wird auch bei Missspezifikationen von Parametern in der Planungsphase die angestrebte Power erreicht. Für verschiedene Studiendesigns und Auswertungsverfahren konnte gezeigt werden, dass ein Design mit interner Pilotstudie das Signifikanzniveau, wenn überhaupt, nur unwesentlich beeinflusst und die gewünschte Power auch bei Fehlspezifikation von Parametern in der Planungsphase erreicht wird. Hier soll untersucht werden, ob dies für die genannte Anwendung auch zutrifft und ob sich durch die Schätzung der Korrelation und die Adjustierung der Niveaus die Power bei der multiplen Testprozedur erhöhen lässt.

Material und Methoden: In Simulationsstudien mit jeweils 10.000 Wiederholungen wurden für verschiedene Szenarien die Korrelationen und Gesamtereignisraten verblindet geschätzt, die Fallzahl rekalkuliert und die empirischen Fehler 1. und 2. Art bestimmt.

Ergebnisse: Für den Fehler 1. Art wurden in den Simulationen nur unwesentliche Abweichungen vom vorgegebenen Niveau beobachtet. Detailliertere Ergebnisse werden vorgestellt und anhand von Studienbeispielen aus der klinischen Forschung veranschaulicht.

Diskussion: Die verblindete Schätzung von Korrelationen in einer internen Pilotstudie scheint im Rahmen von Studien mit kombiniertem binärem Endpunkt eine Möglichkeit zu sein, die alpha-Adjustierung bei multiplem Testen zu optimieren und so die Fallzahl zu reduzieren, wenn initial Unsicherheit bezüglich dieser Parameter besteht.