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GMDS 2012: 57. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

16. - 20.09.2012, Braunschweig

Eine flexible multiple Teststrategie für dreiarmige Nichtunterlegenheitsstudien

Meeting Abstract

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  • Kathrin Stucke - Universität Heidelberg, Deutschland
  • Meinhard Kieser - Universität Heidelberg, Deutschland

GMDS 2012. 57. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e.V. (GMDS). Braunschweig, 16.-20.09.2012. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2012. Doc12gmds148

DOI: 10.3205/12gmds148, URN: urn:nbn:de:0183-12gmds1481

Published: September 13, 2012

© 2012 Stucke et al.
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Einleitung: In dreiarmigen Nichtunterlegenheitsstudien erhalten die Patienten entweder das Prüfmedikament, ein Standardmedikament oder ein Placebo. Dieses Studiendesign gilt als ‚Goldstandard‘ für Nichtunterlegenheitsstudien und wird von aktuellen Guidelines (siehe z.B. [1]) empfohlen.

Wird neben dem Nachweis der Nichtunterlegenheit des Prüfmedikaments gegenüber der Standardtherapie auch der Nachweis der Überlegenheit des Prüfmedikaments gegenüber Placebo und der Überlegenheit des Standardmedikaments gegenüber Placebo (sogenannte „assay sensitivity“) in die primäre konfirmatorische Analyse aufgenommen, so führt dies zu einem multiplen Testproblem. Ein hierarchisches Vorgehen ermöglicht ein Testen der drei Einzelhypothesen ohne Adjustierung des Fehlerniveaus. Beginnend mit dem Vergleich des neuen Medikaments gegen Placebo kann nach dem Ablehnen der zugehörigen Hypothese und der damit gezeigten Überlegenheit gegenüber Placebo, der Nachweis der Nichtunterlegenheit und der assay sensitivity durchgeführt werden [2]. Dieses Vorgehen hat allerdings den Nachteil, dass bei einem Nichtablehnen der ersten Hypothese die Nichtunterlegenheit und auch die assay sensitivity nicht getestet werden können.

Methoden: Basierend auf einem Ansatz von Alosh und Huque [3] für Subgruppenanalysen wird das hierarchische Vorgehen dahingehend modifiziert, dass auch bei einem Nichtablehnen der ersten Hypothese die weiteren Tests unter Einhaltung der versuchsbezogenen Irrtumswahrscheinlichkeit durchgeführt werden können.

Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass das vorgeschlagene flexiblere Verfahren, welches den Fehler erster Art kontrolliert, zu einer höheren Power führen kann, verglichen mit dem hierarchischen Vorgehen. Die Ergebnisse werden am Beispiel einer klinischen Studie illustriert.

Schlussfolgerungen: Die für die Subgruppenanalyse entwickelte Methode lässt sich auf dreiarmige Nichtunterlegenheitsstudien übertragen. Dieses Verfahren ermöglicht eine flexiblere Betrachtung der drei Paarvergleiche, so dass die Nichtunterlegenheit des Prüfmedikaments gegenüber der Standardtherapie und die assay sensitivity untersucht werden können auch wenn keine Überlegenheit des Prüfmedikaments gegenüber Placebo nachgewiesen wurde.


Literatur

1.
EMA. Reflection Paper on the need of active control in therapeutic areas where use of placebo is deemed ethical and one or more established medicines are available. EMA/759784/2010. London; 2010.
2.
Röhmel J, Pigeot I. A comparison of multiple testing procedures for the gold standard non-inferiority trial. Biopharm Stat. 2010;20:911-26.
3.
Alosh M, Huque MF. A flexible strategy for testing subgroups and overall population. Stat Med. 2009;28:3-23.