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MAINZ//2011: 56. GMDS-Jahrestagung und 6. DGEpi-Jahrestagung

Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V.
Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie e. V.

26. - 29.09.2011 in Mainz

Adaptive Randomisationsmethoden und deren Umsetzung für das web-basierte Randomisationssystem RANDI2

Meeting Abstract

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  • Daniel Schrimpf - DKFZ, Heidelberg
  • Lothar Pilz - DKFZ, Heidelberg

Mainz//2011. 56. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (gmds), 6. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi). Mainz, 26.-29.09.2011. Düsseldorf: German Medical Science GMS Publishing House; 2011. Doc11gmds046

DOI: 10.3205/11gmds046, URN: urn:nbn:de:0183-11gmds0460

Published: September 20, 2011

© 2011 Schrimpf et al.
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Einleitung/Hintergrund: In klassischen Randomisationsverfahren werden die Studienteilnehmer nach einem festgelegten Algorithmus den Behandlungsarmen zugeordnet, ohne dass der vorangegangene Verlauf der Studie einschließlich der bisherigen Ergebnisse berücksichtigt wird. Für klinische Studien, bei denen Resultate von Zwischenanalysen zeitnah vorliegen, besteht die Möglichkeit, den Randomisationsprozess in Abhängigkeit dieser Daten anzupassen. Durch ein solches Vorgehen kann erreicht werden, dass mehr Patienten die den größeren Erfolg versprechende Therapie erhalten, was ethisch erwünscht sein kann und die Möglichkeit in sich birgt, die Studienhypothese mit einer kleineren Fallzahl zu zeigen. Unter Berücksichtigung der Komplexität solcher Verfahren ist es von großem Vorteil, die Unterstützung eines modernen elektronischen Randomisationssystems zu nutzen.

Material/Methoden: Viele der adaptiven Randomisationsprozesse haben als theoretische statistische Grundlage ein multinomiales generalisiertes logit-Modell, das stetige oder diskrete Variable beinhalten kann [1].

Um solche adaptiven Verfahren, die sehr rechenintensiv sind, nutzen zu können, bietet sich die Erweiterung der Open-Source Anwendung RANDI2 an, das dafür eine flexible Plattform bereit hält. Bisher sind dort gebräuchliche Randomisationsalgorithmen für klassische Studiendesigns implementiert [2], [3].

Ergebnis: Als erstes Verfahren wurde die adaptive Randomisation nach Thall und Wathen [4], [5] mit einer komplexen kovariaten Struktur in einer off-line Version umgesetzt. Ausgehend von einer gleichverteilten Startpopulation von 30 Patienten werden neue Patienten einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt abhängig vom Behandlungsresultat (Erfolg, unveränderte Erkrankung oder Misserfolg), einem von k≥1 möglichen Zwischenstadien und zwei Einflussfaktoren (Kovariablen). Die Behandlung des Patienten wird in der k+1-ten Stufe im Fall unveränderter Erkrankung fortgesetzt, andernfalls bricht sie ab. Dieses Vorgehen wurde mit Stichproben von N≥120 Patienten mit verschiedenen Parametern simuliert. Abhängig vom Profil der kovariaten Einflussfaktoren neuer Patienten, wie z.B. Ko-Morbiditäten, und den Resultaten des bisherigen Studienverlaufs werden die Randomisationswahrscheinlichkeiten erneut berechnet. Dies führt zu einer ad-hoc Anpassung des Gesamtprozesses durch die individuellen Prädispositionen des neuen Patienten und schlussendlich zu verschiedenen Verteilungen der Patienten in den Behandlungsarmen.

Diskussion/Schlussfolgerung: Durch die Einführung adaptiver Randomisationsverfahren in RANDI2 wird es dem Benutzer möglich sein, neue flexible Studiendesigns zu verwenden. Hierbei werden die Einflussfaktoren (Kovariaten) neuer Patienten und die Informationen über die bisherigen Behandlungsergebnisse für eine Neuberechnung der Zuordnungswahrscheinlichkeiten zu einem der beiden Therapiearme für aufzunehmende Patienten nutzbar gemacht. In typischen Populationsstichproben zeigt die Simulation adaptiver Randomisation eine Imbalance der Patientenverteilung zugunsten der überlegenen Therapie und dieses gilt auch für die Patientensubgruppen im Falle einer Wechselwirkung von Behandlung und Kovariaten. Nach einer intensiven Testphase wird die off-line Umsetzung der adaptiven Randomisationsmethode in die Webanwendung RANDI2 integriert werden und damit erstmals in einem frei zugänglichen Randomisationssystem verfügbar sein.


Literatur

1.
Agresti A. Categorical Data Analysis. New York: John Wiley and Sons; 1990.
2.
Schrimpf D, Thönes J, Plotnicki L, Hähn D. RANDI2 - Open-Source-Softwareentwicklung zur Online-Randomisation. mdi. 2009;1:49-50.
3.
Schrimpf D, Plotnicki L, Pilz LR. Web-based open source application for the randomization process of clinical trials: RANDI2. Int J Clin Pharm Therap. 2010;48:465-467.
4.
Thall PF, Wathen JK. Covariate-adjusted adaptive randomization in a sarcoma trial with multi-stage treatments. Statist Med. 2005;24:1947-–1964.
5.
Thall PF, Wathen JK. Practical Bayesian adaptive randomisation in clinical trials. Europ J Cancer. 2007;43:859-866.